FÖRORD

Föreliggande version av ”Nationellt vårdprogram för bröstcancer” är version 2.0, en successivt uppdaterad version av pilotversionen 0,1 från den 4 april 2000.

Detta nationella vårdprogram är att se som övergripande nationella terapirekommendationer inom bröstcancerområdet. Arbetet utgår från Swedish Breast Cancer Group, en samordningsgrupp för bröstcancerforskning som stöds av Cancerfonden.

Kort information om Swedish Breast Cancer Group: Gruppen är en samarbetsgrupp med representanter från samtliga sjukvårdsregioner i Sverige och med utvalda komplementära experter representerande vissa delområden och med patientrepresentation. För närvarande är representanterna: norra (Umeå) sjukvårdsregionen Nils-Olof Bengtsson och Stefan Emdin; Uppsala- Örebroregionen Johan Ahlgren och Leif Bergkvist; Stockholm- Gotlandsregionen Jonas Bergh, Tommy Fornander och Jan Frisell; sydöstra (Linköping) sjukvårdsregionen Charlotta Dabrosin och Lars-Gunnar Arnesson; västra (Göteborg) sjukvårdsregionen Per Karlsson och Stig Holmberg; södra sjukvårdsregionen Per-Ebbe Jönsson och Per Malmström, biostatistik: Harald Anderson, prognostiska och prediktiva faktorer: Mårten Fernö, patologi: Sten Thorstensson, rekonstruktiv kirurgi: Anita Ringberg, cytologi: Lambert Skoog, mammografi: Gunilla Svane, patientrepresentant, ordförande i BRO: Ingrid Kössler; sjuksköterskerepresentanter är Eva Gustafsson, Radiumhemmet och Monica Ericson, Mälarsjukhuset. Styrelsen består av följande fyra personer, Jonas Bergh, professor, ordförande, Stefan Emdin, docent, vice ordförande, Lisa Ryden, med dr, överläkare, sekreterare, Per Malmström, docent, sekreterare.

Huvudsyftet med dessa nationella behandlingsrekommendationer är att det skall fungera som ”paraplyprogram” med behandlingsprinciper för bröstcancerbehandling. Lokala variationer i tillämpning av dessa principer kan förekomma och regleras av regionala vårdprogram. I sakens natur ligger även att i vissa problemställningar på forskningsfronten föreligger olika tolkningar och det kommer alltid att föreligga vissa regionala skillnader med hänsyn till detta.

Kontinuerlig bearbetning och uppdatering kommer att ske av de olika kapitlen. Målsättningen är att utredning och terapi av bröstcancer skall kunna samlas som ett ”State of the art dokument” som skall finnas tillgängligt på Socialstyrelsens hemsida och även elektroniskt spridas via olika hemsidor, t ex Svensk Onkologisk Förening, Svensk Kirurgisk Förening, Svensk Förening för Bröstkirurgi, Cancerfonden, Socialstyrelsen m fl.

Redaktörer för delavsnitten har varit:
Epidemiologi: Lars Holmberg.
Indelning av bröstcancer: Sten Thorstensson.
Prognostiska faktorer: Mårten Fernö och Sten Thorstensson.
Diagnostik: Edward Azavedo och Gunilla Svane.
Kirurgi: Leif Bergkvist med assistans av Per-Ebbe Jönsson, Jan Frisell och Lars Holmberg med assistans av Anita Ringberg.
Bröstcancer in situ: Anita Ringberg.
Postoperativ strålbehandling vid operabel bröstcancer: Per Karlsson, Tommy Fornander, Per Malmström, Johan Ahlgren, Bo Nordensköld.
Adjuvant systembehandling: Jonas Bergh med assistans Johan Ahlgren, Charlotta Dabrosin, Per Karlsson och Per Malmström.
Neoadjuvant behandling och lokalt avancerad bröstcancer: Jonas Bergh med assistans av Johan Ahlgren, Per Karlsson och Per Malmström.
Metastatisk sjukdom: Jonas Bergh med assistans av Johan Ahlgren, Per Karlsson och Per Malmström.
Rekonstruktiv kirurgi: Anita Ringberg, Lisa Rydén.
Behandling av lokala östrogenbristbesvär: Charlotta Dabrosin
Uppföljning: Stefan Emdin.

Redaktionskommittén består för närvarande av Stefan Emdin (sammankallande) Jonas Bergh, Leif Bergkvist och Per-Ebbe Jönsson.

Sypunkter och påpekanden mottas tacksamt av redaktionskommittén,

För redaktionskommittén                          

Professor Jonas Bergh

Institutionen för onkologi-patologi

Cancercentrum Karolinska & Radiumhemmet

KAROLINSKA INSTITUTET

LOKAL ÖSTROGENBRIST sid 119

INLEDNING

Bröstcancer är den vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i Sverige. Ungefär var tionde kvinna kommer att drabbas av bröstcancer. Hos kvinnor under 50 år är det en av de vanligaste, enskilda dödsorsakerna. Genom sin vanlighet konsumerar sjukdomen betydande resurser inom hälso- och sjukvård. Förutom att vara ett allvarligt hot mot hälsa och liv innebär sjukdomen också ett hot mot en kroppsdel av central betydelse för den kvinnliga identiteten. Bröstcancersjukdomen väcker därför helt naturligt särskilt starka känslor.

Detta illustreras väl av den ofta mycket lidelsefulla debatt som förs i frågor kring bröstcancer. Ett tydligt exempel på detta är den ständigt pågående disksussionen kring resultaten av hälsoundersökning med mammografi. Betydande resurser har lagts ned på bröstcancer-forskning och de senaste decennierna har inneburit klara förbättringar avseende diagnostik och behandling. Förbättrad överlevnad efter diagnos har uppnåtts men framstegen har varit relativt måttliga. Ett verkligt genombrott låter fortfarande vänta på sig. Vid en vanlig sjukdom kan dock även begränsade framgångar i botbarhet innebära en vinst för många patienter. Mycket intresse har även ägnats åt att försöka förbättra livskvaliteten för bröstcancerpatienter i form av bättre omhändertagande, mindre stympande kirurgisk behandling, mera skonsam medikamentell tumörbehandling samt förbättrad symptomatologisk behandling i fall där bot ej är möjlig. Nya kunskaper om riskfaktorer för sporadisk cancer och om mekanismer kring uppkomst av ärftlig bröstcancer har tillförts under senare år. Försök att med hormonell behandling förebygga insjuknande i bröstcancer pågår.

Modern bröstcancerbehandling förutsätter ett multidisciplinärt samarbete. Det tillhör idag "state of the art" att den som behandlar bröstcancer måste vara beredd att delta i ett brett teamarbete där täta kontakter mellan flera olika discipliner förekommer i klinisk rutin, vid multidisciplinära ronder, vid gemensamma konferenser, i gemensamt utvecklings- och forskningsarbete. Ett fruktbart samarbete har utvecklats i samtliga svenska sjukvårdsregioner. Ett uttryck för detta är de regionala vårdprogram och studieorganisationer som utvecklats. För intresserade kan de Regionala Onkologiska Centra tillhandahålla vårdprogrammen och adress till kontaktpersoner.

DEFINITION

Bröstcancer definieras som en malign tumör utgående från körtelrör eller körtellobuli i bröstkörteln. Bröstcancer kan uppträda som icke invasiv cancer, sk. cancer in situ (CIS). Cancercellerna respekterar i dessa fall basalmembranen i cellskiktet och har inte invaderat omkringliggande vävnader. Cancer in situ kan vara av duktal typ (DCIS), utgående från körtelrör eller lobulär typ (LCIS) utgående från körtellobuli. Då cancern invaderat omgivande stödjevävnad talar man om invasiv bröstcancer. Den invasiva bröstcancern har förmåga att metastasera.

1. Deskriptiv epidemiologi

Incidensen av bröstcancer varierar påtagligt mellan olika delar av världen. Den högsta incidensen återfinns i de västliga I-länderna såsom USA, Kanada, Australien, Nya Zeeland, Västeuropa och de nordiska länderna (Cancer incidence in five continents 97, Kelsey 93a). Sverige är således ett land med hög bröstcancerincidens.

Bröstcancer är den i särklass vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i Sverige. Sjukdomen svarar för drygt 25% av all cancer hos kvinnor (Cancer incidence in Sweden 97). 1997 drabbades 5.821 kvinnor och 37 män i landet av bröstcancer, sjukdomen förekommer således i sällsynta fall även hos män. Incidensen av bröstcancer har sedan flera decennier uppvisat en stadig ökning. I Sverige finns denna trend dokumenterad sedan 1960, men i andra högindu-strialiserade västvärldsländer där cancerregistering förekommit tidigare finns belägg för att trenden går ännu längre tillbaka i tiden. Den årliga åldersstandardiserade incidensökningen beräknas till 1,4 %. Den åldersstandardiserade beräkningen och den över lång tid stabila trenden talar för att denna ökning är reell och inte enbart ett uttryck för en ökad andel äldre i befolkningen eller förbättrad diagnostik.

I en studie baserad på det svenska cancerregistret kunde man med sk. födelsekohortmetodik påvisa att risken att få bröstcancer hade ökat 3-faldigt hos kvinnor födda på 1950-talet jämfört med kvinnor födda på 1880-talet (Persson et al 93).

Risken att insjukna i bröstcancer ökar betydligt med åldern. Antalet nya fall av bröstcancer inom olika åldersgrupper framgår av tabell I.

Tabell I. Antal nya fall av bröstcancer hos kvinnor inom olika åldersgrupper, 1997 (Cancer incidence in Sweden, 1997)

Ålder (år)	Bröstcancer antal		Bröstcancer procent
10 - 29	16		0,3
30 - 39	200		3,4
40 - 49	865		14,9
50 - 59	1 463		25,1
60 - 69	1 242		21,3
70 - 79	1 129		19,4
80 -	906		15,6

 

Av tabellen framgår att sjukdomen är ovanlig före 40 års ålder men uppvisar sedan en snabb incidensökning. Varannan bröstcancerpatient har sin tumördebut före 65 års ålder.Ett icke obetydligt antal kvinnor får sjukdomen först efter 80.

Dödligheten i bröstcancer har under en lång följd av år varit relativt konstant, ca. 1.500 dödsfall per år i Sverige (Dödsorsaker 92, SCB). Bröstcancer svarar för ca. 3% av den totala mortaliteten hos kvinnor i Sverige. Den åldersspecifika bröstcancermortaliteten för perioderna 1960-69, 1970-79 och 1980-89 har inte förändrats. Statistik från England och Wales har visat en minskning av ålderstandardiserad bröstcancerdödlighet under perioden 1985 till 1993. Den relativa minskningen var 11% och kan vara en följd av förbättrad behandling.

Hos kvinnor under 50 år, där den totala dödligheten är låg, svarar bröstcancer för en icke obetydlig andel av mortaliteten, ca. 15%. För kvinnor som insjuknat innan 50 års ålder förblir bröstcancer den vanligaste dödsorsaken upp till 20-30 år efter diagnos (Rutqvist 83). Hos kvinnor mellan 60 och 69 år är bröstcancers andel av dödligheten 7,5%. I denna åldersgrupp dominerar bröstcancer som dödsorsak hos de bröstcancerinsjuknade under ett tiotal år efter diagnos. Bland bröstcancerpatienter över 69 år blir andra sjukdomstillstånd än bröstcancer den vanligaste dödsorsaken redan 3-4 år efter diagnos. En ökad incidens som inte motsvaras av en ökad dödlighet kan iakttagas i de flesta länder. Huvudorsak till skillnaden mellan incidens och mortalitetutveckling torde vara förbättrad tidigdiagnostik i kombination med en ökad observans hos kvinnor vilket leder till att sjukdomen diagnosticeras allt oftare men i allt tidigare och behandlingsmässigt gynnsamma stadier.

Möjligen har den förbättrade diagnostiken lett till en viss överdiagnostik av biologiskt oskyldig bröstcancersjukdom som ev. aldrig skulle hotat patientens liv, även om den förblivit oupptäckt. Detta är ett av problemen beträffande hälsoundersökning med mammografi (se nedan).

Antalet nydiagnosticerade fall av bröstcancer med fatal utgång tycks dock således samtidigt vara relativt konstant trots förbättrad diagnostik, ökad medvetenhet och nyare behandlingsformer.

Förekomst av bröstcancer i befolkningen utrycks som prevalens. Man kan beräkna att i vårt land lever ca 40 000 kvinnor, opererade för bröstcancer men utan tecken till sjukdomsaktivitet. Därtill kommer ca 3 000 kvinnor som lever med aktiv bröstcancersjukdom.

2. Etiologi

Enligt vår nuvarande kunskap saknar flertalet fall av bröstcancer ärftlig bakgrund och är så kallad sporadisk bröstcancer. Mycket talar för att miljöexponering och livsstilsfaktorer har en stor betydelse för bröstcancerns uppkomst. Studier på befolkningsgrupper som emigrerat från lågrisk- till högrisk-länder visar att kvinnorna redan i andra och tredje generationsled efter utvandringen börjar anta samma riskmönster som kvinnorna i det nya värdlandet. Ytterligt intensiv och omfattande forskning på området har dock inte kunnat fastställa några specifika och klart förebyggbara vanliga bakgrundsorsaker till bröstcancer.

Förutom en stark överrisk i vissa släkter med ibland till och med en specifik genetisk defekt identifierad (se nedan) finns egentligen endast en faktor som vi vet orsakar bröstcancer, men som förklarar endast ett fåtal fall. Denna faktor är joniserande strålning mot bröstvävnaden, särskilt i ung ålder och/eller i nära anslutning till graviditet och amning.

I övrigt finns flera riskfaktorer där det i många olika studier påvisats en konsistent association till ökad bröstcancerrisk. De starkaste riskfaktorerna är kvinnans ålder och i vilket land hon vuxit upp - således endast omständigheter som pekar ut miljö- och livsstilsfaktorer som sannolika orsaker, men i övrigt inte ger någon vägledning för profylax. Tidig menarche och sen menopaus ökar risken medan fullgången graviditet, särskilt i ung ålder, är skyddande. Amning är skyddande. En tidigare historia av benign bröstsjukdom (särskilt i fall där bröstkörtelvävnaden uppvisat atypi) samt vissa mammografiska mönster (sk. P2/DY) är associerat med förhöjd risk. Alla dessa faktorer - särskilt de relaterade till ovarialfunktion och barnafödande - pekar på ett samband med omsättningen av kvinnliga könshormoner, men sambanden är intrikata och ännu långt ifrån utredda (Pike et al 93, Kelsey 93b, Lambe 95). Tyvärr lämpar sig ingen av dessa faktorer särskilt väl för primär prevention.

För några andra exponeringar finns fynd som starkt talar för ett samband med bröstcancerrisk, men fynden står ej helt oemotsagda, och dessa faktorer måste anses som möjliga bak-grundsfaktorer men ytterligare klarläggande behövs (Adami et al 90, Adami 95, McPherson 94). Långtidsbruk av p-piller kan möjligen öka risken för uppkomst av premenopausal bröstcancer. Hormonersättning under lång tid för klimakteriebesvär har associerats med förhöjd risk och det synes i detta fall sannolikt att östrogener i kombination med progesteron ökar risken mer än östrogen ensamt. Det finns också flera fynd som talar för att alkohol-konsumtion ökar bröstcancerrisken, men alkoholkonsumtion kan eventuellt bara vara en avspegling av ett livsstilsmönster som på annat sätt förenat med ökad risk.

För en lång rad andra riskfaktorer finns mer osäkra och motsägelsefulla fynd. Exempel på dessa är ökad risk vid inducerad abort, minskad risk vid fysisk träning, skyddande effekt av intag av antioxidanter, högre risk med ökad kroppslängd samt ett mer komplicerat förhållande beträffande övervikt som möjligen kan vara skyddande före klimakteriet men som sedan sannolikt innebär en ökad risk. I ljuset av fynden vid övervikt har risk associerad med fettintag livligt diskuterats under flera decennier. Det är möjligt att det finns olika typer av risk - eller till och med skyddande effekter - förknippat med intag av olika sorters fettsyror som gör tidigare fynd i dietär epidemiologi svårtolkade. För närvarande pågår en lång rad epidemiologiska projekt för att ytterligare utröna om organokloriner (växtbekämpningsmedel) och östrogenliknande substanser i miljön, samt intrauterin exponering för olika hormoner med tillväxtstimulering kan vara riskfaktorer för bröstcancer. Ytterligare andra faktorer har varit föremål för undersökning men fynden har varit så motsägelsefulla och vaga att de närmast kunnat avföras från misstankar. Detta gäller t.ex. exponering för olika typer av elektro-magnetiska fält.

Det får anses klarlagt att det i vissa fall finns en alldeles klar ärftlig disposition för sjukdomen (Lynch et al 89, Hoskins et al 95). Det förekommer olika uppskattningar av hur stor andel av bröstcancerfallen som kan kallas ärftliga, siffror mellan 6 och 19% har publicerats. Flera författare nämner 10% som ett rimligt estimat. Både dominant autosomal nedärvning av bröstcancer och ärftliga sjukdomssyndrom där bröstcancer ingår som en komponent har beskrivits. I ytterligare 15 % kan man spåra en familjär anhopning av bröstcancerfall utan att man ser en direkt genetisk koppling. Det är tänkbart att flera bröstcancerfall än vad vi idag tror kan förklaras av genetiska defekter som är vanliga i befolkningen men har låg penetrans. Stort intresse har under senare år knutits till ärftlig bröstcancer då den molekylärbiologiska forskningen givit möjlighet att lokalisera den genetiska defekten.

Den först beskrivna bröstcancergenen på kromosom 17 är den sk. BRCA 1 genen. Mutationer i BRCA 1 beräknas kunna förklara ca. en tredjedel av familjär bröstcancer. Bärare av denna gen löper en hög risk att utveckla bröstcancer, således är risken för att ha utvecklat bröstcancer vid 50 års ålder 59% och vid 80 år 86% (Easton et al 93). Ett flertal genetiska skador som ger upphov till en ökad risk för bröstcancer har beskrivits vilket medför möjlighet till genetisk testning för ärftlig cancer. Denna utveckling befinner sig för närvarande i ett ytterst intensivt skede (Am Soc Hum Genetics 94) . På landets universitetskliniker har under senare år onkogenetiska rådgivningsrutiner utmejslats och vid förfrågningar bör man vända sig till ansvarig(a) för denna verksamhet vid respektive regionklinik.

3. Referenser

Adami HO, Adams G, Boyle P, Ewertz M, Lee N et al. Breast cancer etiology. Int J Cancer 1990, suppl 5: 22-39.

Adami HO, Persson I, Ekbom A, Wolk A, Pontén J, Trichopoulus D. The aetiology and pathogenesis of breast cancer. Mutation Res 1995; 333: 29-35.

American Society of Human Genetics. Statement of the American society of human genetics on genetic testing for breast and ovarian cancer predisposition. Am J Hum Gen 1994; 55: i-iv.

Cancer incidence in five continents. Vol.VI. IARC scientific publications. No. 120. Lyon, 1992.

Dödsorsaker 1992. Statistiska centralbyrån, Stockholm.

Easton DE, et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer - results from 214 families.Am J Hum Genet 1993; 52: 678-701.

Kelsey JL. Breast cancer: Magnitude of the problem and descriptive epidemiology. Epidemiol Rev 1993 (a); 15: 7-16.

Kelsey JL. Breast cancer epidemiology: Summary and future directions. Epidemiol Rev 1993 (b); 15: 256-263.

Lambe M. Pregnancy and breast cancer. Akademisk avhandling, Uppsala Universitet, 1995.

Lynch HT, Marcus MM, Watson P, Conway T, Fitzsimmons ML, Lynch JF. Genetic epidemiology of breast cancer. In: Genetic epidemiology of cancer. (eds. Lynch HT, Hirayama T), pp 289-332. CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, 1989.

McPherson K, Steel CM, Dixon JM. Breast cancer - epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ 1994; 309: 1003-1006.

Persson I, Bergström R, Sparén P, Thörn M, Adami HO. Trends in breast cancer incidence in Sweden 1958-1988 by time period and birth cohort. Br J Cancer 1993; 68: 1247-53.

Petit JY, Mouriesse H, Riejtens M, Gill P, Contesso G, Lehmann A. Can breast reconstruction with gel-filled silicone implants increase the risk of death and second primary cancer in patients treated with mastectomy for breast cancer? Plast Reconstr Surg 1994; 94: 115-119.

Pike MC, Spicer DV, Dahmoush L, Press MF. Estrogens, progestogens, normal breast cell proliferation and breast cancer risk. Epidemiol Rev 1993; 15: 17-35.

Pontén J, Holmberg L, Trichopoulus D, Kallioniemi OP, Kvåle G et al. Biology and natural history of breast cancer. Int J Cancer 1990; suppl 5: 5-21.

Rutqvist LE. On breast cancer incidence and survival. Akademisk avhandling. Karolinska Institutet, Stockholm, 1983.

Bröstet sträcker sig från nivån av andra eller tredje revbenet ned till sjätte eller sjunde sternocostalleden som längst ned. Medialt når bröstet sternalranden och lateralt sträcker det sig till främre axillarlinjen, men ofta längre, ibland ända till m. latissimus dorsi. Vävnaden i övre laterala kvadranten fortsätter in i axillen och ibland finns aberrant mammarvävnad högt uppe i axillfettet. Ofta föreligger en storleksskillnad mellan de båda brösten, men vanligen är den så liten att det saknar praktisk eller kosmetisk betydelse.

Själva körtelvävnaden ligger under en tämligen vagt definierad subcutan fascia som utgör en fortsättning av det fascieplan som Scarpa's fascia bildat på buken och nedom. Bakåt når vävnaden den ytliga pectoralisfascian. Från den subcutana fasciestrukturen går de Cooperska ligamenten - stödjande fasciestrukturer - in i bröstvävnaden. Det är dessa ligament som ibland dras in i den scirrösa reaktionen runt en cancer och ger upphov till hudindragningar.

Axillvävnaden täcks av ett blad av fascia från m. pectoralis major och ett blad som fäster mot musculus pectoralis minor. Det är dessa fascior som spänns och bildar ett hinder för att palpera axillinnehållet när patienten eleverar armen.

Bröstkörteln försörjs av blod från grenar av a. mammaria interna medialt, från kärl som penetrerar och försörjer pectoralismusklerna och via grenar från a.axillaris. Venöst avflöde sker via subcutana vener som tömmer sig till vener nedtill på halsen eller in mot v. mammaria interna. Djupare avflöde sker via v. mammaria interna, intercostalvenerna eller via vener in i axillfettet och upp till v. axillaris.

Övre delen av bröstet försörjs av nerver från trejde och fjärde cervikalrötterna, medan nedre delen av bröstet får grenar från intercostalnerverna. I axillen finns flera viktiga nervgrenar även nedanför axillplexus. Om de två första intercostobrachialnerverna skadas vid axillkirurgi får patienten ofta en trötthetskänlsa i axeln och alltid en känselnedsättning på ett område på insidan av överarmen. N. thoracicus longus löper nedåt över serratus anterior och en skada på den ger upphov till vingscapula. N. thoracodorsalis förlöper diagonalt nedåt och utåt på subscapularismuskeln och försörjer m. latissimus dorsi.

Lymfflödet från bröstet följer blodkärlen, men avviker såtillvida att sannolikt så mycket som 75% av lymfdränaget sker via axillen till axillkörtlarna. Resterande flöde går till de retrosternala körtlarna vid a. mammaria interna. Det finns även ett fåtal lymfkörtlar ute i bröstvävnaden, körtlar som ibland ses metastatiskt angripna vid cancer innan axillkörtlarna engagerats. Hur många körtlar som vanligen finns i axillen är man inte överens om.

Olika dissektionsmetoder och olika definitioner på vilket område man räknar till axillen ger olika resultat. Uppgifter på mellan 12 och 40 körtlar är vanliga. Sannolikt finns även en stor individuell variation. Några ur klinisk och kirurgisk synpunkt viktiga grupper av lymfkörtlar i axillen är gruppen där den axillära utlöparen av bröstkörteln avslutas, gruppen i mellersta omfånget av axillen och in mellan pectoralismusklerna, samt den centrala gruppen nedåt bakåt mot m.subscapularis nära n. thoracodorsalis.

Bröstet uppbyggs till stora delar av fett och bindväv. Själva körtelstrukturerna utgör en liten del av det som vi ser som hela kvinnans bröst. Efter menopaus sker en atrofi av körtelvävnaden och en fettinvolution. Under och i vårtgårdskomplexet finns ytliga talgkörtlar, glatt muskulatur runt de centrala gångarna och 15 till 20 centrala samlingsgångar. Bröstkörtelvävnaden uppbyggs av 15 till 20 segment som är radiärt anordnade, delade av fibrösa septa och de Cooperska ligamenten. Varje segment består av 10-100 lobuli vilka i sin tur består av flera små acini med en terminal gång. Acini med sina terminala gångar har ett enradigt epitel med myoepitelia celler som omger dem och de ligger inbäddade i ett intralobulärt stroma, vars yttre begränsning utgör gränsen för en lobulus. I övergången mellan en terminal gång och en acinus finns en tillväxtzon som flera forskare anser har en mycket viktig roll i bröstets utveckling och möjligen även för bröstcancergenes.

Flera olika sätt att indela bröstcancer finns beskrivna. Dels finns ett flertal klassifikationssystem som bygger på tumörens histopatologiska utseende, dels den väletablerade TNM-klassifikationen.

I Sverige har bröst-KVAST-gruppen (kvalitets och standardiseringsgruppen för bröstkörtelförändringar, Svensk Förening för Klinisk Patologi, http://www3.svls.se/sektioner/pa/) i bröst-KVAST dokumentet reviderat 2006 förordat klassifikationssystemet (och tillhörande SNOMED, ICDO/3-koder) enligt WHO 2003 för att beskriva tumörernas mikroskopiska utseende.

Man skiljer på icke-invasiv cancer (CIS) och invasiv cancer.

Icke-invasiv cancer delas upp i ductal cancer in situ (DCIS) och lobulär cancer in situ (LCIS).

Gradering av DCIS baseras på kärnatypi och förekomsten av nekros (för detaljinformation se bröst-KVAST dokumentet). DCIS var före mammografiscreening en ovanlig företeelse men har efter införandet av screening kommit att svara för 15-20% av all nydiagnosticerad bröst-cancer. En anledning till detta är att den ej sällan är förenad med typiska mikroförkalkningar vilka lätt framträder vid mammografi.

Den invasiva cancern domineras av ductal cancer NOS (not otherwise specified, 40-75%). Frekvensintervallet beror på hur man väljer att subindela ductal cancer. Nottinghamgruppen har t.ex. en undergrupp av ductal cancer som benämnes tubular mixed cancer vilket gör, att ductal cancer NOS reduceras i frekvens.

Den näst största gruppen är invasiv lobulär cancer (5-15%).

Andra specifierade invasiva cancrar är t.ex. tubulär cancer (2-7%), medullär cancer (1-7%), invasiv cribriform cancer (0,8-3,5%), mucinös cancer (2%), invasiv papillär cancer (< 1-2%) och invasiv mikropapillär cancer (<2%). Fler finns men är mindre frekventa.

Alla invasiva cancrar oberoende av typ kan och skall graderas under förutsättning att tumörstorleken och fixeringskvaliteten tillåter. Graderingen (Nottingham histologic grade, NHG) är en ”tung” och reproducerbar prognostisk faktor om utförd på korrekt sätt (se bröst-KVAST dokumentet). Tillsammans med axillärt lymfkörtelstatus och tumörstorlek kan NHG bilda ett prognostiskt index (Nottingham prognostic index, NPI), som ger en detaljerad skiktning i olika prognostiska grupper.

Den ur prognostisk hänsyn viktigaste indelningen är en karakterisering av sjukdomens utbredning, dess stadium. Sjukdomens stadium är starkt styrande för de olika behandlings-rekommendationer som ges. Idag räcker det inte med en sammanfattande benämning på stadiet, utan man vill gärna ha information om primärtumörens utbredning, axillengagementets omfattning och förekomst av fjärrmetastaser var och en för sig.

Den klassifikation som användes idag i Sverige är Internationella Cancerunionens TNM klassifikation. Denna baseras på primärtumörens storlek, förekomst och utbredning av lymf-körtelmetastaser samt fjärrmetastaser. Den histopatologiska indelningen är betydligt mera exakt, framför allt gällande axillengagementet där den kliniska bedömningen har mycket låg sensitivitet och specificitet. Mammografi är ett mycket bra hjälpmedel för bedömning av primärtumörens storlek, men ger missvisande information vid vissa typer av CIS och förstås ingen information alls vid röntgen-negativ tumör.

 - Primärtumör

T0  Inga tecken till primärtumör i bröstet 

Tis  Carcinoma in situ eller Paget’s sjukdom utan palpabel tumör 

T1mic  Mikroinvasion 1mm eller mindre mätt på största diametern 

T1  Tumör 2 cm eller mindre mätt på största diametern 

T2  Tumör större än 2 cm men mindre än 5 cm mätt på största diametern 

T3  Tumör större än 5 cm mätt på största diametern 

T4  Tumör - oavsett största diameter - med direkt överväxt på thoraxvägg eller hud. Alla tumörer som ger hudödem (inkluderande peau d’orange) och/eller inflammatoriska tecken. Obs. att hudindragning som beror på engagement av Cooperska ligament och ej pga direkt överväxt ej medför klassificering till T4, utan kan förekomma också under T1-T3. 

- Regionala lymfkörtlar

N0  Inga palpabla regionala lymfkörtelmetastaser

N1  Metastaser i rörliga ipsilaterala lymfkörtlar

N2  Metastaser i ipsilaterala axillen som är fixerade till varandra eller till omkringliggande strukturer

N3  Metastaser till ipsilaterala körtlar vid mammaria interna

- Fjärrmetastaser

M0  Inga tecken till fjärrmetastaser 

M1  Tecken till fjärrmetastaser. (Obs att lymfkörtelengagement på halsen, supraklavikulärt eller i kontralaterala axillen således är fjärrmetastaser i denna klassifikation och påverkar ej N klassifikation) 

pT, pN klassifikation: baseras på histopatologiskt fynd

Denna klassifikation följer grupperingen i den kliniska indelningen med undantaget att pN1 har fyra undergrupper som tar hänsyn till metastaseringens utbredning (antal körtlar angripna och metastasernas storlek). Indelningen är dock mera exakt.

Submikrometastaser (<= 0,2 mm) klassificeras såsom pN0 medan mikrometastaser (<= 2mm men > 0,2 mm) klassificeras som PN1mi. pN-status kan baseras enbart på sentinel node och bör då anges med suffixet (sn), t.ex. PN1mi(sn).

 3. Referenser

Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. WHO, IARC Press, Lyon 2003.

1. Inledning

Det finns två utmärkande drag i bröstcancerns naturalhistoria. För det första är prognosen för stora grupper av bröstcancerpatienter god och många får inga återfall efter primärbehandlingen. För det andra finns risk för sena återfall, även om antalet återfall är störst under de första fem åren efter sjukdomsdiagnosen. Det är därför meningsfullt att tala om prognos på både tio års och ännu längre sikt. Av de cirka 7000 kvinnor, som varje år får diagnosen bröstcancer i Sverige, är en stor del av patienterna redan botade av den primära operationen. Det är därför önskvärt att identifiera dessa så att de slipper onödig postoperativ behandling. En viss andel av patienterna botas också av postoperativ radioterapi och/eller adjuvant medikamentell behandling. Målsättningen är att bättre förstå sjukdomens biologi för att individualisera bröstcancerbehandlingen och därmed i görligaste mån undvika såväl under- som överbehandling. Till vår hjälp har vi olika prognostiska (förutsäger sjukdomens naturalförlopp) och behandlingsprediktiva (förutsäger behandlingskänslighet) faktorer.

2. Prognostiska faktorer i klinisk rutin

TNM-stadium (tumörstorlek, lymfkörtelstatus och förekomst av fjärrmetastaser) är ett etablerat prognosinstrumentet. Förekomst och utbredning av tumörsjukdom i armhålans lymfkörtlar speglar förmodligen två viktiga dimensioner av balansen mellan tumör och värd vid tidpunkten för kirurgi. Å ena sidan reflekterar den sjukdomens utbredning i armhålan, hur länge sjukdomen har funnits och kan ha haft tid att breda ut sig. Å andra sidan avspeglas tumörens kapacitet att metastasera. Sjukdomen är, då den kliniskt och vid histopatologisk undersökning av operationspreparatet är begränsad till bröstet, förenad med en 70-100 % överlevnad efter tio år. Vid en begränsad tumörspridning till armhålan kan prognosen fortfarande vara god med 60-70 % 10-års överlevnad, medan den vid mer omfattande tumörspridning i armhålan, sex eller fler lymfkörtelmetastaser, sjunker till 20-30 %. För alla regionala vårdprogram i Sverige gäller att patienter med lymfkörtelmetastaser i axillen rekommenderas en eller annan form av medicinsk tilläggsbehandling postoperativt. Vid spridd bröstcancersjukdom med känd generell metastasering till andra organ är sjukdomen inte längre botbar.

I och med införande av mammografisk hälsokontroll har andelen tidigupptäckt bröstcancer, utan spridning till lymfkörtlarna, ökat. Det finns därför behov för ytterligare faktorer, för att i den lymfkörtelnegativa gruppen identifiera patienter med olika risk för återfall. Vilka patienter skall och vilka skall inte rekommenderas extra behandling efter operation? Den viktigaste tilläggsfaktorn är histologisk grad, som innefattar bedömning av tubulära formationen, grad av kärnatypi och mitosaktivitet (1). Övriga faktorer som rekommenderas i Sverige, förutom histologisk grad, är tumörstorlek, ålder, tillväxtfaktor-receptorn HER2 (c-erbB2) och andelen celler i den DNA-syntetiserande fasen (S-fas; 2). Andra markörer, som diskuteras i detta sammanhang är kärlinvasion (3), Ki67, invasivitetsfaktorer [urokinas-plasminogenaktivatorn (uPA och dess inhibitor, PAI-1; 4,5)].

3. Behandlingsprediktiva faktorer i klinisk rutin

Kännedom om mängden östrogen- (ER) och progesteron receptorer (PgR) används idag för bedömning om endokrin behandling är meningsfull vid såväl den primära behandlingen av bröstcancer (adjuvant terapi), som vid diagnostiserad metastaserande sjukdom. Om en patient saknar hormonreceptorer i tumören är hormonell manipulation att betrakta som meningslös. ER och PgR bestäms idag med immunohistokemisk metod i paraffininbäddat material. Tidigare analyserades ER och PgR i fryst material med enzyme immuno assay. Dessa båda analysmetoder har visats ge likvärdiga resultat (6). Gränsen för positivitet är satt till >10% infärgade cellkärnor, men det finns också andra bedömningssystem där både andelen positiva kärnor och färgintensiteten beaktas (7).

Tillväxtfaktorreceptorn HER2 är en annan prediktiv faktor, som behöver vara överuttryckt/amplifierad för att behandling med antikroppen trastuzumab skall vara meningsfull. Innehåll av HER2 analyseras först med immunohistokemisk metod i paraffininbäddat material. Enligt svenska HER2-analysgruppen skall fall, som klassas som 2+, 3+ eller osäker bedömning, även analyseras med FISH (Fluoroscensce In Situ Hybridization) eller CISH (Chromatogenic In Situ Hybridization; http://www.svls.se/sektioner/pa/index.html). FISH och CISH mäter genamplifiering, dvs antalet kopior av c-erbB2 genen. De som är positiva med FISH/CISH klassificeras som HER2-positiva/c-erbB2 amplifierade. Fall som är negativa med immunohistokemisk metod behöver ej analyseras med FISH och klassas som HER2-negativa. HER2-status beaktas också vid val av endokrin behandling för ER/PgR-positiva fall. Här innebär HER2-positivitet att aromatashämmare rekommenderas istället för tamoxifen.

4. Kvalitetskontroll

Rutinmässigt använda metoder skall kontrolleras regelbundet. Tidigare utförda och publicerade reproducerbarhetsundersökningar i Sverige har visat att:

·  det föreligger behov att förbättra reproducerbarheten för histologisk grad (8). Senaste undersökningen visar en något förbättrad överensstämmelse (9).

·  reproducerbarheten är mycket god för analys av ER och PgR i frysta bröstcancerprover (10).

·  reproducerbarheten är mycket god vid bedömning av immunohistokemiskt färgade glas för ER och PgR (11).

·  med utarbetade riktlinjer har det gått att avsevärt förbättra reproducerbarheten för bestämning av S-fas (12,13).

·  likartade och tillförlitliga analysmetoder av HER2 kan erbjudas på olika svenska patologlaboratorier (14).

Svenska Bröstcancergruppen, Bröstcancergruppen inom KVAST och HER2 analysgruppen har till uppgift att organisera regelbundna kvalitetskontroller av histologisk grad, ER, PgR, HER2 och S-fas.

5. Nya utvecklingslinjer

Dagens prognostiska och behandlingsprediktiva instrument är relativt okänsliga. Det finns patienter, som med en till synes god prognos ändå får återfall. Det finns också exempel på det omvända, patienter med en till synes dålig prognos som klarar sig från återfall. Patienter, som får återfall trots adjuvant behandling, hade kanske haft bättre nytta av annan behandling. Ett sådant exempel är patienter med ER och PgR innehållande tumör, som får återfall trots endokrin behandling. En anledning till detta är att vi har otillräcklig molekylärbiologisk kunskap när det gäller de grundläggande stegen i naturalhistorien, t ex progress från cancer in situ till invasiv cancer, hur det komplexa samspelet mellan olika cancerceller och också mellan cancerceller och omgivande ”normala” celler fungerar, hur den okontrollerade tillväxten regleras, hur olika faktorer är involverade i spridning, kärlnybildning och etablering av enstaka fjärrmetastatiska celler och slutligen hur effekt av olika behandlingar regleras på molekylärbiologisk nivå. Det krävs förmodligen andra tekniker för att närmare belysa de komplexa samspel, som finns mellan olika celler, tumörfaktorer och behandlingar. Med farmakogenomik kan man studera hur variationer i gener och genprodukter påverkar behandlingssvaret. Dessa analyser kan förutom att vara riktade mot specifika markörer (ex. HER2, topoisomeras IIα, p53)  och genpolymorfier, också omfatta analys av tusentals faktorer på DNA-, RNA- och protein-nivå med ”array-baserade” tekniker och metoder inom proteomics. Lovande resultaten har erhållits på RNA-nivå (med cDNA-microarray eller oligonucleotidarray; 15-18). För närvarande pågår ett intensivt arbete med dessa nya tekniker. Ett alternativt tillvägagångssätt är att utvärdera betydelsen av ett index, bestående av ett antal förvalda faktorer (19). Analys av specifika tumörmarkörer/genpolymorfier i blod skulle kunna användas för att få information om tumörspridning, följa effekt av behandling och studera om genetiska normalvariationer påverkar effekt av behandling.

De moderna teknikerna öppnar sålunda stora möjligheter och patienterna bör informeras om dessa och beredas tillfälle att godkänna att prover sparas i biobank (se nedan, punkt 6: Insamling av biologiskt material).

Nya specifika faktorer och omfattande analyser av gener och genuttryck under utvärdering:

·  Kärlinvasion har i flera studier gett prognostisk information och ingår nu också i rekommendationerna från St Gallen (3).  Prospektiva studier saknas emellertid.

·  Topoisomeras-IIα, har i enskilda studier (20) visat sig korrelera med effekt av antracykliner. Bekräftande studier behövs.

·  p53 utvärderas idag i en klinisk studie (BIG p53-studien), som markör för om taxaner ger effekt, som tillägg till antracykliner.

·  Ki67 är en proliferationsmarkör, som ännu inte rekommenderas i klinisk rutin för bedömning av prognos och/eller behandlingsval. Det krävs fler studier, som också bör utvärdera kvaliteten och reproducerbarheten av metoden.

·  Är 10% optimal gräns för ER och PgR positivitet? Lågt innehåll (1%) av ER och PgR i tumören har nämligen i en stor studie (7) visats kunna innebära att patienten har nytta av endokrin behandling.

·  Epiteliala celler i benmärgen. Flera studier har noterat ett samband mellan förekomsten av cytokeratinpositiva celler i benmärgen och försämrad överlevnad i olika stadier av bröstcancer (21,22). Metoden är dock inte färdigutvecklad eller färdigutvärderad att användas i klinisk rutin och den biologiska innebörden av förekomsten av sådana celler i benmärgen är heller inte klarlagd.

·  Andra cellbiologiska faktorer/system, som kan vara av klinisk betydelse: Förutom ovan nämnda faktorer finns det även pågående forskning kring faktorer, som ingår i olika signalvägar och system, såsom apoptos, angiogenes (ex. vascular endothelial growth factor och dess receptorer), cellcykeln (ex. cykliner), tillväxtfaktorer (ex. epidermal growth factor receptor) och invasivitet (ex. matrix metalloproteaser, tissue-metallo-proteas-inhibitorer).

·  Omfattande analyser av gener och genuttryck på DNA-, RNA- och proteinnivå. Initiala lovande studier måste konfirmeras i stora och väl dokumenterade patientmaterial. Analyserna måste också kvalitetsmässigt utvärderas, med avseende på reproducerbarhet, tumörheterogenitet, provhantering etc.

När skall en faktor användas i klinisk rutin? Det finns idag ett stort antal exempel på faktorer, som i initiala studier visat sig vara lovande, men som i andra gett motsatta resultat. På samma sätt, som man idag använder sig av evidensbaserad medicinsk behandling, bör användandet av prognostiska och behandlingsprediktiva faktorer också vara evidensbaserat. Bland annat skall följande aspekter uppfyllas: resultat i retrospektiva undersökningar skall upprepas i prospektiva kliniska och/eller i retrospektiva metanalyser (23,24). Exempel på faktorer som uppfyller detta är: uPA och PAI-1 (4,5) och S-fas (2). Den nya faktorn måste också utvärderas i förhållande till redan etablerade. Ger den någon tilläggsinformation? Innan faktorn kan användas rutinmässigt skall man också ha gjort nödvändig kvalitetskontroll av analysmetoden. Man bör också ta hänsyn till i vilket patientmaterial faktorn är utvärderad, med avseende på eventuell selektion och om det är populationsbaserat.

6. Insamling av biologiskt material

Målsättning: Eftersom analyser av vävnadsmaterial är av stor vikt för forskning och utveckling av nya behandlingsmetoder och också kan vara betydelsefulla för behandlingen av enskilda patienter bör man sträva efter att samla in biologiskt material från så många bröstcancerpatienter som möjligt. För patienter, som deltar i kliniska studier, är detta särskilt viktigt. Insamlandet bör också, om möjligt, utvidgas till att gälla vävnad från metastaser för att se om primärtumörens egenskaper ändras under tumörprogressionen. Val av behandling vid spridd bröstcancer bör idealt baseras på metastasernas egenskaper och inte enbart på primärtumörens. Patientens godkännande av att vävnad sparas i bank skall dokumenteras.

Tumörbank: Ovanstående analyser kan utföras i tumörvävnad och/eller i blod. Paraffin-inbäddad vävnad sparas, i princip, alltid. Att göra tissue microarray kan vara ett praktiskt sätt att samla paraffin-inbäddat material från många patienter för att sedan med ex. immunohistokemi och FISH/CISH utvärdera betydelsen av nya faktorer. Många nya tekniker (cDNA microarray, oligonukleotide array och metoder inom proteomics), kräver, åtminstone för närvarande, ofixerat fryst material [vävnadsbiopsi eller finnålsaspirat (FNA)]. I blod används både serum/plasma och helblod, beroende på vad man vill analysera.

Prover, bestående av ofixerat material (vävnadsbiopsi, FNA, blod), bör tas om hand och förvaras enligt strikta rutiner. Representativitet och kvalitet av vävnadsprover måste verifieras. Proverna skall lagras och dokumenteras på ett sådant sätt så att det går att koppla information om tumörbankens innehåll med kliniska data. Dessutom skall man enkelt kunna ha en överblick av såväl in- och uttag som behållning i banken.

Hur använda tumörbanken? Efter godkännande från forskningsetiska kommittéer bör bröstcancergruppen inom respektive region ha ett avgörande inflytande på hur banken disponeras och för det praktiska handläggandet utse en speciell grupp, som får till ansvar att se till så att de uppsatta rutinerna fungerar och ger anvisningar för om hur proverna skall användas.

7. Referenser

1.      Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathol 19: 403-10, 1991.

2.      Malmström P, Bendahl P-O, Boiesen P, Brünner N, Idvall I, Fernö M. S-phase fraction and urokinase plasminogen activator are better markers for distant recurrences than Nottingham Prognostic Index and histological grade in a prospective study of premenopausal lymph-node-negative breast cancer. J Clin Oncol 19(7): 2010-9, 2001.

3.      Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Onol 16: 1569-83, 2005.

4.      Jänicke F, Precht A, Thomssen C, et al. Randomized adjuvant chemotherapy trial in high-risk lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inibitor type 1. J Natl Cancer Inst 93: 913-20, 2001.

5.      Look M, van Putten W, Duffy M, et al. Pooled analysis of prognostic impact of uPA and PAI-1 in 8,377 breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 94: 116-28, 2002.

6.      Chebil G, Bendahl P-O, Idvall I, Fernö M. Comparison of immunohistochemical and biochemical assay of steroid receptors in primary breast cancer - clinical associations, and reasons for discrepancies. Acta Oncol, 42: 719-25, 2003.

7.      Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, Allred DC. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol 17: 1474-81, 1999.

8.      Boiesen P, Bendahl P-O, Anagnostaki L, et al. Histologic grading in breast cancer - Reproducibility between seven pathologic departments. Acta Oncologica 39(1): 41-5, 2000.

9.      Fernö M, Bendahl P-O, Nordgren H, Thorstenson S, Histologisk gradering vid bröstcancer – reproducerbarhet mellan 27 patologavdelningar i Sverige. Medicinska Riksstämman, 2005.

10.  Fernö M, Bendahl P-O, Brisfors A, et al. Intra- and interlaboratory reproducibility of estrogen and progesterone receptor enzyme immuno assay in breast cancer cytosol samples - A Swedish study. Acta Oncol 36(8): 793-8, 1997.

11.  Chebil G, Bendahl P-O, Fernö M. Estrogen and progesterone receptor assay in paraffin embedded breast cancer - reproducibility of assessment. Acta Oncol 42(1): 43-7, 2003.

12.  Baldetorp B, Bendahl P-O, Fernö M, et al. Reproducibility in DNA flow cytometry analysis of breast cancer: comparison of 12 laboratories' results for 67 sample homogenates. Cytometry(Comm Clin Cytometry) 22: 115-27, 1995.

13.  Baldetorp B, Bendahl P-O, Fernö M, Stål O. Improved DNA flowcytometric DNA ploidy status and S-phase reproducibility between 15 laboratories in analysis of breast cancer using generalized guidelines. Cytometry Part A 56A: 1-7, 2003.

14.  Haglund M, Chebil G, Johansson L. Kvalitetssäkrad analys av tillväxtfaktor erbjuds på svenska laboratorier. Läkartidningen 102 (10), 740-3, 2005.

15.  van´t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ,  et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature  415: 530-6, 2002.

16.  van de Vijver MJ, He YD,  van 't Veer LJ,  et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer.  New Engl J Med 347: 1999-2009, 2002.

17.  Wang Y, Klijn JGM, Zhang Y, et al. Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer. Lancet 365, 671-9, 2005.

18.  Pawitan Y, Bjöhli J, Amler L, et al. Gene expression profiling spares early breast cancer patients from adjuvant therapy: derived and validated in two population-based cohorts. Breast Cancer Res 7, R953-R964, 2005.

19.  Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node negative breast cancer. N Engl J Med 351: 2817-26, 2004.

20.  Järvinen TA, Tanner M, Rantanen, et al. Amplification and deletion of topoisomerase Iialpha associate with ErbB-2 amplification and affect sensitivity to doxorubicin in breast cancer. Am J Pathol 156: 839-47, 2000.

21.  Braun S, Pantel K, Müller P, et al. Cytokeratin-positive cells in the bone marrow and survival of pateints with stage I, II, or III breast cancer. Lancet 342: 525-33, 2000.

22.  Ozbas S, Dafydd H, Purushotham AD. Review. Bone marrow micrometastases in breast cancer. Br J Surg 90: 290-301, 2003.

23.  Altman DG, Lyman GH. Methodological challenges in the evaluation of prognostic factors in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 52: 289-303, 1998.

24.  Hayes DF, Trock b, Harris AL. Assessing the clinical impact of prognostic factors: when is “statistically significant” clinical useful. Breast Cancer Res Treat 52: 305-19, 1998.

DIAGNOSTIK

Bröstcancer diagnosticeras i dag dels i ett symptomgivande skede efter att kvinnan känt en knuta eller obehag i bröstet, dels i ett icke symptomgivande skede i samband med hälso-undersökning med mammografi. Med stöd av resultat från svenska mammografiscreening-studier utfärdade socialstyrelsen 1986 rekommendationer om införandet av hälsoundersökning med mammografi för kvinnor med en nedre åldersgräns 40-50 år och en övre ej understigande 69 år (Mammografiscreening Allmänna råd SoS 1990:3). Hälsoundersökning med mammo-grafi har sedan successivt införts och omfattar nu hela landet. Detta har inneburit att allt fler patienter med bröstcancer diagnosticeras genom hälsokontroll med mammografi.

1. Symptomgivande bröstcancer

Diagnostiken baseras på en kombination av klinisk undersökning av läkare, mammografi och cytologisk undersökning efter punktion av tumören. Denna diagnostik kräver ett nära samarbete mellan läkare från olika specialiteter (Johnsén 88). Kombinationen av klinisk undersökning, mammografi och cytologi benämns ofta trippeldiagnostik. Grundregeln i trippeldiagnostiken är att även om bara en av de tre diagnostiska modaliteterna klart talar för eller är misstänkt för malignitet måste diagnostiken drivas vidare. Nästa steg innebär en öppen, kirurgisk biopsi där den misstänkta förändringen excideras för histopatologisk undersökning. Även om grundregeln är enkel krävs utbildning och erfarenhet samt ett bra lagarbete mellan involverade specialister för att rätt sammanställa och tolka resultaten. Rätt utförd har trippeldiagnostiken en mycket hög sensitivitet med mindre än 1% missade fall (Johnsen et al 80, Leach et al 95, Jarlman 91).

Specificiteten är acceptabel men ett visst mått av biopsier med benignt utfall måste accepteras för att inte missa cancerfall. Man bör sträva efter en så grundlig utredningsrutin för patienter med symptomgivande bröstförändringar att 90% av de med cancer har fått en klar diagnos preoperativt och att mindre än 50% av de diagnostiska biopsier som utföres ger ett benignt svar (Breast Surgeons Group of BASO 95).

 

2. Diagnos vid hälsoundersökning

Vid mammografiskt påvisade icke symptomgivande förändringar vid hälsoundersökning med mammografi ställs särskilt stora krav i samband med diagnostik. Diagnostiken är här svårare i och med att den kliniska dimensionen oftast saknas och sensitiviteten sjunker jämfört med en vanlig klinisk situation. En sammanfattande uppskattning av sensitivitet är här svår att ge, eftersom beräkningsmetoderna skiljer sig mellan olika typer av bedömningar. En uppskattning som kan jämföras med estimatet angivet för symptomgivande förändringar är c:a 95% för tumörer över 10 mm i diameter och 70% för de som är under 10 mm (van Oortmarssen et al 90). I ett populationsbaserat screeningprogram som genomfördes som rutinsjukvård erhölls genomsnittligt 89% sensitivitet (Thurfjell, 95). Punktion mot en icke symptomgivande förändring som ej kan kännas kräver användande av röntgen eller ultraljud för lokalisation. Diagnostiken är i dessa fall ofta svår, en rad gränsfall och förstadier till cancer upptäcks och handläggningen av dessa ofta intrikata problem kräver noggrannt övervägande och samarbete, ofta i konferensform, med involverade specialister (Allmänna Råd SoS 1993:3). En långt driven preoperativ diagnostik kan precis som vid symptom-givande förändringar bespara patienten onödiga och upprepade kirurgiska ingrepp (Azaredo och Svane 91, Arnesson et al 95) och oro samt leda till en mer individuellt anpassad kirurgisk behandling.

3. Differentialdiagnostik

Nedan beskrives kortfattat några tillstånd där differentialdiagnostik gentemot cancer ibland vållar huvudbry. Framställningen täcker således ej alla de tillstånd som kan likna bröstcancer och är ingen systematisk framställning av problematiken vid benign bröstsjukdom. För det senare hänvisas till Smallwood & Taylor 90, Mansel 92, Holmberg 95.

En cysta som snabbt fyller på sig kan bli mycket hård och ge lättare inflammatoriska tecken och smärta. Den kan i klinisk bild då vara mycket svår att skilja från en cancer. Mammografi, eventuellt i kombination med ultraljud och sedan punktion kan dock alltid ge klar diagnostisk vägledning. Oftast ser man en cysta med släta väggar som kan tömmas på sitt innehåll och resistensen försvinner helt efter punktionen. En sådan utveckling är benign. Patient som har ett misstänkt innehåll i cystan vid pneumocystografi, som har blodigt cystinnehåll och där cystan snabbt recidiverar bör ses av en en specialist. Cystor är vanligast i åldrarna 40-50. Endast ca 5 % av patienter som söker för cysta är under 30 eller över 55. (Smallwood and Taylor 90). Cystor förekommer även hos kvinnor som tidigare ej subjektivt besvärats av fibroadenos.

Skleroserande adenos är en histopatologisk entitet som ibland ses vid biopsier av benign bröstsjukdom, men som ibland i sig kan utgöra en palpatorisk och/eller mammografisk förändring. Både kliniskt och mammografiskt kan den genom sin skleroserande tendens vara svår att skilja från cancer. Det är inte en precancerös förändring utan en lobulär förändring där acini är komprimerade av ett prolifererande fibröst stroma. Förändringen är vanligast i 30 till 45 års ålder.

Ett så kallat stråligt ärr (radial scar) är en förändring som vi lärt känna egentligen först med att mammografi införts i klinisk praxis och som screeninginstrument. Förekomsten av det stråliga ärret är tämligen låg och det är ytterst sällan palpabelt. Differentialdiagnosen mellan det stråliga ärret och en malignitet kan vara svår att se på mammografi varför höga krav måste ställas både på teknisk och diagnostisk kvalitet (Azavedeo och Svane 92). Förändringarna kan ibland vara multifokala. Histopatologiskt ses en central del med skleros av både fibrös och elastisk vävnad. Perifert ses epiteliala proliferationer. Små cystor och mikroförkalkningar kan förekomma. Lesionens genes och cellulära ursprung är oklart, men man anser att det vanligen inte i sig rör sig om en neoplastisk eller preneoplastisk förändring (Smallwood och Taylor 90, Rogers och Coup 90). I enstaka fall torde dock tubulär cancer kunna utvecklas ur stråliga ärr (Linell och Ljungberg 96).

Sekretion från mamillen utgör ett särskilt problem. Om det föreligger en serös eller blodig (eller brunrödaktig) sekretion bör man alltid ha en hög grad av misstänksamhet på malignitet och genomföra en fullständig bröstutredning. Eftersom sedvanlig rutinmammografi sällan ger förklaring till patientens symptom bör en galaktografi (duktografi) utföras dels för att hitta och dels för att lokalisera ev. intraduktala förändringar såsom papillom och intraduktala proliferationer (Okazaki et al 99). Meningarna går isär om papillomen är premaligna eller ej men de flesta bröstkirurger förordar att de exstirperas som små lokala excisioner vägledda av metylenblåindikering. Operationsindikationen stärks vid fynd av multipla papillom.

Ensidig eller bilateral mjölkaktig eller grönaktig sekretion från ett eller flera gångsystem är ett helt godartat och ej ovanligt tillstånd. Det behöver ej utredas utöver en noggrann klinisk bedömning.

Alla mastiter som inte förekommer i direkt anslutning till amning skall utredas närmare med tanke på differentialdiagnosen inflammatorisk cancer och/eller en cancer djupare i bröstet som avstänger gångar och ger infektionsfoci, alternativt är i sig nekrotisk och infekterad. Oftast är det inte möjligt att omgående företa en utredning med mammografi och cytologi på grund av akut infektion. Ett antibiotikum (oftast fordrar bakteriefloran att man använder penicillin-asstabila bredspektrum preparat) insättes och patienten ses efter sju till tio dagar igen för bedömning och planering av utredning. Svaret på antibiotika är i sig en vägledning. Om det föreligger tecken till abscessbildning måste abscessen dräneras i det akuta skedet.

 

4. Radiologiska överväganden

Då andelen icke-palpabla brösttumörer ökat i och med introduktionen av hälsoundersöking med mammografi, har kraven på radiologin ökat. Den radiologiska utredningen är densamma oberoende av om ett fynd har gjorts inom hälsoundersökningen eller hos en remitterad patient.

Mammografi är ännu idag förstahandsmetod att tidigt upptäcka bröstcancer framför allt en cancer av typ DCIS. Även hos kvinnor med palpabla förändringar/tumörer eller andra symptom bör mammografi vara förstahandsmetod i den radiologiska utredningen. Ultraljud är den första bästa kompletterande metoden efter mammografi. Vid vaga symptom utan klara palpabla fynd hos gravida, ammande och/eller unga kvinnor kan ultraljud övervägas som första metod. I vissa speciella fall, exempelvis vid proteser, kan MR övervägas.

Radiologisk bröstdiagnostik kräver både hög teknisk kvalitet och stor kunskap och erfarenhet. Man bör i görligaste mån utföra utredningar på specialavdelningar där sådana förutsättningar finns. Man bör eftersträva att få en morfologisk diagnos av radiologiska fynd genom röntgen- och/eller ultraljudsledda punktioner av icke-palpabla fynd.

Radiologen skall vara delaktig i vårdkedjan även genom att aktivt delta i de pre- och post-operativa multidisciplinära bröstkonferenserna bl.a. genom att demonstrera och diskutera den radiologiska utredningen och bedömningen som gjorts.

5. Preoperativ utredning

Preoperativ utredning (annat än av bröstförändringen) av patienter i stadium I och II består av anamnes och grundlig klinisk undersökning. Endast om dessa åtgärder ger misstanke om fjärrmetastasering företas riktade undersökningar. Det finns för närvarande inga belägg för att man kan förbättra patientens prognos eller livskvalitet genom att utreda asymptomatiska patienter med blodprover eller olika bildtekniker (röntgen, ultraljud, CT, scintigrafier) och i stadium I och II blir utbytet av en sådan metastasjakt ytterligt begränsat (sannolikt mindre än 2% av patienterna har i detta skede påvisbara metastaser) (Leach et al 95; Breast Surgeons Group of BASO 95).

Om patienten befinner sig i kliniskt stadium III bör emellertid leverprover tas och en lungröntgen utföras även om patienten inte har symptom. Uppemot 25% av dessa patienter har upptäckbara metastaser (Leach et al 95). Huvudmotivet i första steget är att finna för-ändringar som kan interferera med narkos och operativ behandling. Även dessa patienter bör naturligtvis genomgå ytterligare utredningar om symptom finnes och om leverprover eller lungröntgen gör metastasering misstänkt.

 6. Referenser

Andersson I, Rydén S, Karlberg I. Mammografins kvalitet granskad. Läkartidningen 35: 3106-3109, 1995.

Azavedo E, Svane G. Radiological aspects of breast cancers detected through a breast cancer screening program. Eur J Radiol 1991; 13: 88-90.

Azavedo E, Svane G. Radial Scars detected mammographically in a breast cancer screening programme. Eur J Radiol 1992; 15: 18-21.

The Breast Surgeons Group of the British Association of Surgical Oncology. Guidelines for surgeons in hte management of symptomatic breast cancer. Eur J Surg Oncol 1995; 21 (suppl A): 1-13.

Holmberg L, Nordgren H. Diagnostik av bröstcancer. I: Bröstcancer (S. Rydén, red). s. 121-132. Zeneca AB, Göteborg 1996. ISBN: 91-971322-2-5.

Holmberg L. Förändringar i mammarkörtlarna. I: Kirurgi i öppen vård (ed Dahlgren S, Haglund U, Johansson SH), Liber utbildning, Stockholm, 1995.

Jarlman O. Diagnostic transillumination of the breast. Akad avh Lund 1991.

Johnsén C, Bjurstam N, Hultborn A. Långtidseffekter av trippeldiagnostik vid sjukdomar i bröstkörteln. I: Tidigupptäckt av bröstcancer, s 84-84, Riksföreningen mot cancer, Stockholm 1980. ISBN 91-7260-394-1.

Leach SD, Feig BW, Berger DH. Invasive breast cancer. I: The MD Anderson Surgical Oncology Handbook (Berger DH, Feig BW, Fuhrman GM eds), Little, Brown and Co, Boston 1995.

Mansel RE (ed). Recent developments in the study of Benign Breast Disease. The Parthenon Publishing Group Ltd, Camforth 1992.

Okazaki A, Hirata K, Okazaki M, Svane G, Azavedo E. Nipple discharge disorders: current diagnostic management and the role of fiber-ductoscopy. Eur Radiol 199; 9: 583-590.

Smallwood JA, Taylor I, eds. Benign breast disease.Edward Arnold, London 1990.

Thurfjell E. Mammography screening. Methods and diagnostic results. Thesis, Uppsala university, 1995.

van Oortmarssen GJ, Habbema JD, van der Maas PJ et al. A model for breast cancer screening. Cancer 1990; 66: 1601-1612.

Kirurgin intar en framträdande roll i bröstcancerterapin (1,2) och något realistiskt alternativ som kan ersätta kirurgi saknas för flertalet fall. För en majoritet av bröstcancerfall leder kirurgi ensamt eller i kombination med lokal radioterapi till livslång tumörfrihet. De randomiserade studierna över värdet av mammografiscreening har visat en minskning av mortaliteten i bröstcancer (Level I) vilket är ett starkt stöd för att många kvinnor kan botas från sin bröstcancer med enbart kirurgi eller kirurgi i kombination med radioterapi.

Kirurgi bidrar till lokal kontroll i bröst och axill som en del av botande behandling och även vid behandling av mer avancerade tumörer .

Det kirurgiska avlägsnade bröst- och axillpreparatet lämnar underlag för närmare tumörbiologiska analyser för diagnostisering, karakterisering och stadieindelning av tumören, och denna information ligger till grund för prognosbedömningar och väsentliga terapibeslut.  

Kirurgisk radikalitet ska i görligaste mån vara kombinerad med ett bra funktionellt och kosmetiskt resultat. Uppfylls inte dessa mål är neoadjuvant behandling för att minska tumörstorleken och/eller onkoplastikkirurgisk teknik tänkbara alternativ (v g se Riktlinjer för rekonstruktiv bröstkirurgi i vårdprogrammet). Observera att innan neoadjuvant terapi inleds, skall core-biopsi tas från primärtumören, för att möjliggöra bestämning av tumörmarkörer m.m. innan behandlingen. Vid palpabla axillkörtlar bör finnålsbiopsi tas från dessa.

Flera randomiserade studier har jämfört bröstbevarande kirurgi med olika former av mastektomi (3-8). Dessa studier, som nu har en betryggande uppföljningslängd, lämnar underlag för flera slutsatser: 

Bröstbevarande kirurgi är ett säkert medicinskt alternativ till mastektomi för unifokala tumörer (Level I) (4,8). Eftersom bröstbevarande behandling endast studerats för unifokala tumörer är det viktigt att preoperativt utesluta multifokalitet med mammografi, alternativt ultraljud eller MR vid röntgentäta bröst, när bröstbevarande kirurgi övervägs. Den övre storleksgränsen av tumör för bröstbevarande kirurgi är inte säkert fastställd, men studierna har inkluderat få patienter med tumörer över 4 cm och samtliga studier har också använt en indikationsgräns där relationen mellan tumörens och bröstets storlek skall vara sådan att en lokalt radikalt syftande kirurgi kan genomföras med gott kosmetiskt resultat.  

Definitionen av lokal radikalitet har varierat avsevärt mellan studierna. Gemensamt är dock att man krävt en noggrann histopatologisk undersökning av samtliga tumörmarginaler och att dessa ej får vara genomväxta av tumör. De flesta studierna visar att risken för lokala återfall ökar om resektionsmarginalen är involverad av tumör (9-12), men inte alla (13). Tiden till lokalt återfall påverkas av tillägg av cytostatika (14). Det synes också klarlagt att ju mer extensiv kirurgi som har gjorts, desto mer minskar risken för lokalrecidiv postoperativt - både med och utan tillägg av strålbehandling (t.ex. vid en jämförelse mellan kvadrantektomi och s.k. lumpektomi) (15,16).

Postoperativ strålbehandling mot det kvarvarande bröstet är standardbehandling. Flera stora randomiserade studier har visat entydigt att andelen lokalrecidiv ökar om stråbehandling utesluts efter partiell mastektomi (Level I). I den senaste versionen av Oxfordgruppens metaanalys ser man dessutom en absolut överlevnadsvinst i storleksordningen 5 % efter 15 år (17). Att avstå från att ge strålbehandling vid tidig bröstcancer bör endast ske inom ramen för studier och/eller vårdprogram. Acceptabel lokalrecidivfrekvens är arbiträr men bör ej överstiga 1 % per år. Risken för lokala återfall är större hos yngre personer, och här bör kompletterande boost ges mot operationsområdet. Se avsnittet Radioterapi i vårdprogrammet.

På grund av minskad tumörstorlek vid diagnos, bl.a. beroende på mammografisk screening, har andelen mastektomier successivt minskat. Mastektomi är ett fullgott alternativ till bröstbevarande behandling med postoperativ strålbehandling och intar fortfarande en viktig plats i behandlingsarsenalen på flera indikationsområden (Level II): 

–    Om patienten själv av något skäl önskar mastektomi trots att bröstbevarande kirurgi kunde vara ett säkert alternativ.

–    Vid kliniskt och/eller mammografiskt multicentrisk tumör och vid tumörer där bröstpreparatet efter ett försök till partiell mastektomi visar en utbredd växt av tumör mikroskopiskt,

–    Om mammografiska kriterier baserade på tumörutseende och tumörutbredning talar för hög risk för lokalrecidiv (18), eller om storleksrelationen mellan tumören och bröstet är sådan att ett bra estetisk resultat inte kan åstadkommas med partiell mastektomi,

–     Lokalt recidiv efter tidigare partiell mastektomi. Ett nytt bröstbevarande ingrepp kan övervägas om patienten inte tidigare fått strålbehandling mot bröstet Det finns dock inga randomiserade studier som ligger till grund för vilken kirurgisk behandling som är mest lämplig vid lokalrecidiv.

–    Inflammatorisk tumör eller annan T4-tumör. Partiell mastektomi kan övervägas i fall om tumören svarat väl på neoadjuvant cytostatika eller hormonterapi (downstaging). Studier har inte påvisat någon skillnad i överlevnad mellan dessa olika behandlingar, men något högre risk för lokalrecidiv efter partiell mastektomi (19-21). Vid stora tumörer som svarat dåligt på neoadjuvant behandling kan plastikkirurgisk kompetens vara nödvändig för att uppnå maximal radikalitet och hudtäckning. Mastektomi med eller utan omedelbar rekonstruktion är enda alternativet vid profylaktiska operationer. (För vidare diskussion om mastektomi i samband med omedelbar eller sen rekonstruktion, var god se kapitlet om rekonstruktiv kirurgi.) 

För vidare diskussion om mastektomi i samband med omedelbar eller sen rekonstruktion, se kapitlet om rekonstruktiv kirurgi.

Undersökning av axillstatus ger prognostisk information och vägledning beträffande val av adjuvant terapi. Axillutrymning var tidigare standardingrepp för staging av axillen. Rätt utförd, där minst tio lymfkörtlar tas ut, har den ett högt diagnostiskt värde, med en sensitivitet på 97–98 procent (22,23). Förekomst av lymfkörtelmetastaser är den enskilt starkaste prognostiska faktorn, trots en rad nya tumörmarkörer. Kliniskt lymfkörtelstatus har låg sensitivitet och specificitet (24). Tumörkarakteristika och kliniska data om tumören räcker inte för att identifiera patienter med vare sig lymfkörtelpositivitet eller negativitet (25). Inte heller modern bilddiagnostik är tillräckligt säker för att kunna ersätta axillkirurgi. Beträffande den terapeutiska effekten av axillkirurgi är dock det vetenskapliga underlaget inte lika tydligt som för den primära bröstkirurgin. Några praktiskt vägledande slutsatser framträder dock tydligt. 

Axillkirurgin är framför allt ett diagnostiskt ingrepp (22,26-28). En utebliven eller dåligt genomförd axillkirurgi med få körtlar kan leda till underskattning av tumörstadium med konsekvenser för adjuvant terapi (29) (Level II). 

Axillkirurgin skyddar mot lokalt tumörrecidiv i axillen och för en del patienter finns antagligen en överlevnadsvinst med terapi mot axillen (22,26,30,31) (Level II). För detta talar också att en minskning av lokoregionala recidiv är associerad med förbättrad överlevnad (32,33).  

Axillkirurgi medför armmorbiditet (34-37) (Level II). Uppgifterna om prevalensen armmorbiditet hos axillutrymda varierar, men sannolikt har omkring 30 % av patienterna subjektiva armbesvär åtminstone uppemot 2 år postoperativt. Det finns indikationer som tyder på att ju mer extensiv axillutrymningen är, och ju yngre och aktivare kvinnorna är, desto vanligare är postoperativa subjektiva besvär.  Detta är ett kliniskt dilemma och gör kostnad/nytta balansen hos axillutrymningen svår. Graden av armbesvär ökar ytterligare efter strålbehandling mot axillen, särskilt om axillkirurgin varit extensiv.  

Risken för armmorbiditet har lett till att man provat mindre extensiva ingrepp än regelrätt axillutrymning. Axillsampling som innebär avlägsnande av 4-5 lymfkörtlar från nivå I i axillen har i en randomiserad studie visat en långtidsöverlevnad som är jämförbar med den för axillutrymda patienter (38). En svensk valideringsstudie har visat en sensitivitet på 95% i vana händer (39). När metoden använts utanför kontrollerade studier har dock resultaten varit dåliga (22,31) (Level II). En svensk uppföljningsstudie har testat om man kan avvara axillingreppet helt för en lågriskgrupp. Uppföljning av denna studie pågår och resultaten kan komma att påverka framtida beslut om axillingreppet. Under 1990-talet har sentinel node-tekniken utvecklats som ett lindrigare axillingrepp och har idag ersatt axillutrymning. 

Sentinel node biopsi vid bröstcancer är en metod som utvecklats under slutet av 90 talet och som innebär att den första lymfkörteln som dränerar brösttumören (portvaktskörteln) identifieras med hjälp av en radioaktiv isotop och en blåfärg och analyseras under operationen. Om körteln innehåller metastatiska cancerceller utföres en regelrätt axillutrymning, och om körteln är frisk lämnas armhålan utan ytterligare kirurgi. Tekniken har testats i en rad valideringsstudier, som visat hög identifieringsfrekvens och hög sensitivitet (40-47). Korttidsuppföljning av enbart sentinel node opererade patienter har visat en låg morbiditet (48-51) och låg andel axillrecidiv (50,52-57).  Den första randomiserade jämförelsen mellan sentinel node biopsi och konventionell axillutrymning visar efter nära 4 års uppföljning inga axillrecidiv och likvärdig överlevnad mellan grupperna (58). Mot denna bakgrund och med de svenska erfarenheterna (59-61) rekommenderas därför nu sentinel node biopsi som enda stagingprocedur som standard för patienter med negativ sentinel node och en unifokal primärtumör (Level II). I de fall där patologen angett mer än en tumör inom samma sektor i bröstet oavsett avståndet mellan dem (multifokalitet), trots att man endast sett en tumör på preoperativ mammografi, talar våra svenska data för att risken för en falskt negativ sentinel node biopsi är över 20%. Vi tillråder därför kompletterande axillutrymning tills vidare i dessa fall.

Sentinel node är som regel lokaliserad i axillen, men kan i vissa fall, oftast hos medialt belägna tumörer, förekomma på andra lokalisationer, företrädesvis parasternalt. Förekomst av parasternalt belägna SLN varierar i en frekvens av 5-16 procent, mest beroende om isotopen injiceras subkutant eller djupt peritumoralt (62). Värdet av att identifiera parasternala SLN är dock oklart, men i enstaka fall med metastas i enbart dessa körtlar (cirka en procent) kan fyndet leda till en ändring av adjuvant terapi.

Intraoperativ analys av SLN sker med fryssnitt och hematoxylin-eosin färgning som uppvisar en sensitivitet på 75–80 procent (63,64). Det är främst förekomst av mikrometastaser (< 2 mm) i SLN som förbises vid fryssnitt med hematoxylin-eosinfärgning och i dessa fall får patienten reopereras i axillen när det definitiva histopatologiska svaret har anlänt. Både seriesnittning av SLN och undersökning med immunohistokemi medför att man upptäcker en ökad frekvens av mikrometastaser i körteln. Cirka tio procent fler fall med positiva axillkörtlar identifieras med denna teknik. Vid vissa typer av bröstcancer såsom lobulär bröstcancer kan immunohistokemisk undersökning av lymfkörtlar vara av värde för att upptäcka metastaser.

Bröstkorgsrecidiv och recidiv i armhålan kan behandlas kirurgiskt för att uppnå lokal kontroll. För att uppnå kirurgisk radikalitet är rekonstruktiv teknik med användande av lokala lambåer eller hudtransplantat hjälpmedel. Strategin för behandling bör diskuteras vid multidisciplinära konferenser där både onkologisk kompetens och kompetens för rekonstruktion finns. Värdet av kirurgisk tumörreduktion vid fjärrmetastasering är ännu obevisat. 

* Sentinel-node-biopsi får endast göras av ett team som är väl förtroget med metoden och har dokumenterat minst 30 operationer med efterföljande konfirmerande axillutrymning. Rutiningreppet för andra situationer är fortfarande axillutrymning med undersökning av minst 10 lymfkörtlar.

** Vid mastektomi bör  rekonstruktion övervägas när förutsättningar finns, och patienten informeras om de olika alternativ som står till buds. Se Riktlinjer för rekonstruktiv bröstkirurgi i vårdprogrammet.

*** Neoadjuvant terapi kan övervägas för att möjliggöra bröstbevarande ingrepp.

**** Kliniskt misstänkta lymfkörtlar skall alltid finnålsbiopsieras före operation.

Forskning pågår för närvarande för att försöka identifiera undergrupper av patienter där strålbehandling mot det opererade bröstet ej behöver ges rutinmässigt, utan bara till de patienter som får ett lokalt recidiv som åter kan extirperas med bröstbevarande teknik. Även om metaanalyserna av alla randomiserade studier har visat att den relativa effekten av radioterapi på bröstcanceröverlevnad och total överlevnad är likartad för denna grupp som vid andra prognostiska grupper (17,65) är den absoluta överlevnadsnyttan åtminstone hos äldre kvinnor med stadium I-tumörer inte betydelsefull. Med god kirurgisk teknik åstadkoms en mycket låg lokalrecidivfrekvens även utan adjuvant strålterapi vid små unifokala tumörer hos äldre kvinnor. Det finns också förhoppningar om att vissa tumörkarakteristika skall kunna användas som markörer för hög eller låg risk för lokalrecidiv eller att biomarkörer skall kunna predicera strålkänslighet. Forskning pågår också över långtidsresultaten av bröstbevarande kirurgi efter s.k. down staging, dvs tumörer som initialt tett sig för stora för bröstbevarande kirurgi men som krympts ner med hjälp av preoperativ endokrin- eller cytostatikabehandling. Andra utvecklingslinjer inom onkoplastik kirurgi finns. Efter stora sektorresektioner kan det vara aktuellt med omformning av bröstvävnaden lokalt alternativt tillförande av lambå för att uppnå bättre kosmetiskt resultat. Vid stora bröst kan en (samtidig) kontralateral reduktionsplastik förbättra förutsättningarna för gott kosmetiskt resultat.

En nationell kohortstudie har genomförts inom Swe-BCG för att studera effekten av att avstå från axillutrymning hos en patientgrupp med små (< 10 mm), screeningupptäckta, tumörer utan prognostiskt ogynnsamma karakteristika där risken för axillmetastasering  bedöms som liten. Insamlingen av denna kohort är avslutad men uppföljning för utvärdering pågår. En annan internationell studie har jämfört axillutrymning med ingen utrymning + tamoxifen för äldre patienter. Tidiga resultat från denna studie talar för att få återfall uppträder i axiller vare sig utrymning gjorts eller ej men att det finns effektskillnader beträffande armfunktionen (66). I avvaktan på definitiva data från dessa studier måste axillingrepp i någon form anses vara standardingrepp. 

Sentinel node biopsi har etablerats som standardingrepp för unifokala tumörer. Flera frågor kvarstår dock när det gäller denna nya metod. Långtidsuppföljning av patienter som opererats med enbart sentinel node saknas. Den svenska kohortstudien omfattar ungefär 3500 patienter varav c:a 2200 hade negativ sentinel node och enbart genomgick sentinel node biopsi. Fortsatt uppföljning av denna kohort är angelägen.

I de svenska materialen har multifokala tumörer visat sig ha en högre andel falskt negativa sentinel nodes än unifokala tumörer. Andra studier har inte sett detta. Ett samarbetsprojekt mellan Sverige och Danmark planeras för att explicit studera frågan om mulitfokalitet.  En annan fråga för sentinel node forskningen är den ökade frekvensen av mikrometastaser som hittats i portvaktskörteln genom förfinade diagnostiska metoder. Det föreligger idag en osäkerhet om hur denna information kliniskt skall värderas både ur prognostisk synpunkt och vid val av lämplig adjuvant terapi. Utvärdering av mikrometastasernas betydelse planeras i en samnordisk studie.

4. Referenser  

15.  Veronesi U, Volterrani F, Luini A, Saccozzi R, Del Vecchio M, Zucali R, et al. Quadrantectomy versus lumpectomy for small size breast cancer. Eur J Cancer 1990;26:671-673.

17.  Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans E, Godwin J, Gray R, Hicks C, James S, MacKinnon E, McGale P, McHugh T, Peto R, Taylor C, Wang Y; Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.
Lancet. 2005;366(9503):2087-106.

18.  Dalberg K, Azavedo E, Svane G, Sandelin K. Mammographic features, predictors of early ipsilateral breast tumour recurrences? Eur J Surg Oncol 1996;22:483-490.

22.  Axelsson CK, Mouridsen HT, Zedeler K. Axillary dissection for level I and II lymph node is important in breast cancer classification. The Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Eur J Cancer 1992;28A:1415-1418.

24.  Sacre RA. Clinical evaluation of axillar lymph nodes compared to surgical and pathological findings. Eur J Surg Oncol 1986;12(2):169-73.

25.  Ravdin PM, De Laurentus M, Vendly T et al. Prediction of axillary lymph node status in breast cancer patients by use of prognostic indicators. J Natl Cancer Inst 1994; 86:1171-1175.

26.  Graversen HP, Blichert-Toft M, Andersen J, Zedeler K and the Danish Breast Cancer Co-operative Group. Breast cancer: risk of axillary recurrence in node-negative patients following partial dissection of the axilla. Eur J Surg Oncol 1988; 14:407-412.

27.  Kiricuta CI, Tausch J. A mathematical model of axillary lymph node involvement bsed on 1446 complete axillary dissections in patients with breast carcinoma. Cancer 1992 69:2496-2501.

28.  Lin PP, Allison DC, Wainstock J et al. Impact of axillary lymph node dissection on the therapy of breast cancer patients. J Clin Oncol 1993;11:1536-1544.

29.  Weir L, Speers C, D’ yachkova Y, Olivotto I. Prognostic significance of the number of axillary lymph nodes removed in patients with node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:1793-1799.

30.  Bland KI, Scott-Conner CEH, Menck H, Winchester DP. Axillary dissection in breast-conserving surgery for stage I and II breast cancer: A national cancer data base study of patterns of omission and implications for survival. J Am Coll Surg 1999;188:586-596.

31.  Polednak AP. Survival of lymph node-negative breast cancer patients in relation to number of lymph nodes examined. Ann Surg 2003;237:163-167.

32.  Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, Kjaer M, Gadeberg CC, Mouridsen HT, Jensen MB, Zedeler K: Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 1997;337:949-55.

35.  Kissin WM, Querci della Rovere G, Easton D, Westbury G. Risk of lymphoedema following the treatment of breast cancer. Br J Surg 1986;73:580-584.

36.  Liljegren G, Holmberg L and The Uppsala-Örebro Breast Cancer Study Group. Arm morbidity after sector resection and axillary dissection with or without postoperative radiotherapy in breast cancer stage I. Results from a randomised trial. Eur J Cancer 1997;33:193-199.

37.  Yeoh EK, Denham JW, Davies SA, Spittle MF. Primary breast cancer. Complications of axillary surgery. Acta Radiol Oncol 1986;25:105-108.

39.  Ahlgren J, Holmberg L, Bergh J, Liljegren G. Five-node biopsy of the axilla: an alternative to axillary dissection of levels I-II in operable breast cancer. Eur J Surg Oncol 2002;28(2):97-102.

40.  Albertini JJ, Lyman GH, Cox C et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA 1996;276:1818-1822.

41.  Giuliano AE, Jones RC, Brennan M, Statman R. Sentinel lymphadenectomy in breast cancer. J Clin Oncol 1997;15:2345-2350.

42.  Krag E, Weaver D, Ashikaga T et al. The sentinel node in breast cancer: a multicenter validation study. N Engl J Med 1998;339:941-946.

43.  O'Hea BJ, Hill AD, El-Shirbiny AM, Yeh SD, Rosen PP, Coit DG, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: initial experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Am Coll Surg 1998;186(4):423-7.

44.  Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: Results from a large series. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 368-373.

48.  Schrenk P, Rieger R, Shamiyeh A, Wayand W. Morbidity following sentinel lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection for patients with breast carcinoma. Cancer 2000;88(3):608-14.

49.  Sener SF, Winchester DJ, Martz CH, Feldman JL, Cavanaugh JA, Winchester DP, et al. Lymphedema after sentinel lymphadenectomy for breast carcinoma. Cancer 2001;92(4):748-52.

50.  Blanchard DK, Donohue JH, Reynolds C, Grant CS. Relapse and morbidity in patients undegoing sentinel node biopsy alone or with axillary dissection for breast cancer. Arch Surg 2003;138:482-88.

51.  Schijven MP, Vingerhoets AJ, Rutten HJ, Nieuwenhuijzen GA, Roumen RM, van Bussel ME, et al. Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. Eur J Surg Oncol 2003;29(4):341-50.

52.  Giuliano AE, Haigh PI, Brennan MB, Hansen NM, Kelley MC, Ye W, et al. Prospective observational study of sentinel lymphadenectomy without further axillary dissection in patients with sentinel node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2000;18(13):2553-9.

53.  Roumen RM, Kuijt GP, Liem IH, van Beek MW. Treatment of 100 patients with sentinel node-negative breast cancer without further axillary dissection. Br J Surg 2001;88(12):1639-43.

54.  Veronesi U, Galimberti V, Zurrida S, Pigatto F, Veronesi P, Robertson C, et al. Sentinel lymph node biopsy as an indicator for axillary dissection in early breast cancer. Eur J Cancer 2001;37(4):454-8.

55.  Chung MA, Steinhoff MM, Cady B. Clinical axillary recurrence in breast cancer patients after a negative sentinel node biopsy. Am J Surg 2002;184:310-14.

57.  Reitsamer R, Peintinger F, Prokop E, Rettenbacher L, Menzel C. 200 Sentinel node biopsies without axillary lymph node dissection – no axillary recurrence after 3-year follow-up. Br J Cancer 2004;90:1551-54.

58.  Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Luini A, Zurrida S, Galimberti V, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003;349(6):546-53.

59.  Frisell J, Bergqvist L, Liljegren G, Thörn M, Damm S, Rydman H, Danielsson R. Sentinel node in breast cancer-a Swedish pilot study of 75 patients. Eur J Surg 2001;167:179-183

60.  Bergkvist L, Frisell J, Liljegren G, Celebioglu F, Damm S, Thörn M. Multi-centre study of  detection and false-negative rates in sentinel node biopsy for breast cancer. British Journal of Surgery 2001; 88:1644-1648.

61.  Bergkvist L, Frisell J, on behalf of the Swedish Breast Cancer Group and the Swedish Society of Breast Surgeons. Multiccentre validation study of sentinel node biopsy for staging in breast cancer. Br J Surg 2005;92:1221-1224.

63.  Brogi E, Torres-Matundan E, Tan LK, Cody HS 3rd.The results of frozen section, touch preparation, and cytological smear are comparable for intraoperative examination of sentinel lymph nodes: a study in 133 breast cancer patients. Ann Surg Oncol. 2005;12(2):173-80.

64.  Celebioglu F, Sylvan M, Perbeck L, Bergkvist L, Frisell J. Intraoperative sentinel lymph node examination by frozen section, immunohistochemistry and imprint cytology during breast surgery-a prospective study.
Eur J Cancer. 2006;42(5):617-20.

65.  Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group.Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 355:1757-70, 2000.

Bröstcancer in situ finns huvudsakligen i två former: Lobulär cancer in situ (LCIS) respektive ductal cancer in situ (DCIS). Risken för utveckling av invasiv cancer tycks vara något olika för dessa.

Innan mammografins införande upptäcktes DCIS pga kliniska symptom (palpationsfynd, blodig mamillsekretion, Mb Paget) eller en passent vid annan bröstkirurgi. Behandlingen var mastektomi.

Idag upptäcks upp mot tre fjärdedelar av all DCIS med mammografi pga de typiska mikroförkalkningarna. I screeningmaterial är andelen DCIS omkring 20%. I Sverige registreras idag närmare 700 fall av DCIS motsvarande 10% av all bröstcancer. Detta kan jämföras med 30 - 50 fall av in situ-cancer per år på 60-talet.

Naturalförloppet är ännu inte klarlagt. Vid eftergranskning av ett stort antal biopsier, som initialt uppfattats som benigna, och där patienten således ej fått någon ytterligare behandling, fann man ett visst antal, som då ombedömdes som DCIS. I dessa material (Farrow 1970, Betsill 1978, Rosen 1980, Page 1982) fann man att risken för att utveckla invasiv cancer, huvudsakligen i samma bröst, var 35% (20 - 60%) efter 20 års uppföljning. Materialen var dock små (≤ 25 pat), varför inga säkra slutsatser kunde dras.

Risken för lokalrecidiv efter mastektomi är låg, 0 till 5% (Millis 1975, Westbrook 1975, Carter 1977, Sunshine 1985, Gelderman 1986, Fentiman 1986). Detta innebär risk för överbehandling. Det ter sig inte rimligt att behandla DCIS med mastektomi, när invasiv cancer i stor utsträckling behandlas med bröstbevarande kirurgi. Invasiv cancer har i randomiserade studier visat samma överlevnad efter bröstbevarande kirurgi som efter mastektomi (Level I).

Randomiserade studier mellan mastektomi och bröstbevarande kirurgi vid DCIS saknas.

Det finns fyra publicerade randomiserade kliniska studier vid DCIS, inklusive den svenska, med uppföljningstider på 4.3 – 12 år, där bröstbevarande kirurgi med eller utan postoperativ strålbehandling studerats (Fisher 1993, Fisher 1998, Julien 2000, Houghton 2003, Emdin 2006). Dessa studier har visat en positiv effekt av strålbehandling med en drygt 50%-ig reduktion av ny händelse i samma bröst (absolut reduktion 8-16%), (Level I),  vilket ses för både DCIS och invasiv cancer. Lokalrecidivfrekvensen över tid ligger i paritet med den för invasiv cancer, dvs 1-2% per år med strålbehandling.

Den histopatologiska undersökningen och bedömningen ligger till grund för preoperativ och postoperativ diagnos vid grovnålsbiopsi resp kirurgiskt resektat. Den korreleras till mammografifynden för bedömning av utbredning av DCIS och avstånd till resektionsytan. Den ger prognostisk information. Evidensen baserar sig på data från studier där olika klassificeringssystem använts. (Silverstein 1995, Holland 1994, van Dongen 1992, Schnitt 1996, Wärnberg 1999, Ringberg 2000). En jämförande beskrivning av 7 olika klassifikationer finns publicerad av Shoker och Sloane (Shoker 1999).

Tidigare har DCIS kategoriserats efter morfologisk växttyp (comedo, solid, cribriform, mikropapillär, papillär etc). Ett ökande intresse har setts för grad av kärnatypi (nuclear grade) som uttryck för biologisk aggressivitet ( kärnatypi grad 1-3, där 3 är den mest aggressiva (Elston 1998). Ofta kombineras kärnatypin med förekomsten av nekroser (Silverstein 1995, Silverstein 1996, Fisher 1995, Lagios 1989). Vissa studier visar att invasivt recidiv efter DCIS kärnatypi grad 1 eller 2 oftast är högt eller medelhögt differentierat, med motsvarande situation för DCIS kärnatypi grad 3, som i högre utsträckning recidiverar som lågt differentierad invasiv cancer(Wärnberg 2001, Idvall 2005) (Level III).

Radikal excision anses viktig för att minska risken för lokala recidiv vid bröstbevarande kirurgi (Lagios 1989; Arnesson 1989, Silverstein 1994, Ringberg 2000, Boyages 1999, Silverstein 1999). Recidiv, såväl DCIS, som invasiv cancer, ses i cirka 95% i anslutning till det gamla operationsområdet. Radikal excision anses som viktig, oberoende av om strålbehandling ges eller inte (Page 1995; Solin 1996) (Level II).

Det saknas konsensus angående hur stor marginal som är lämplig (Silverstein 1999, Holland 1990, Lagios 1989, Faverly 1994). Det är svårt att enhetligt och konsekvent mäta marginaler. Preparatröntgen rekommenderas för att korrelera med mikroförkalkningar vid mammografin och för att bekräfta att exciderad bröstvävnad motsvarar de mikroförkalkningar som angivits (Can Med Assoc J 1998). Storsnittsteknik underlättar bedömningen av såväl marginaler som storlek, men är resurskrävande. Marginalernas storlek bör anges i mm. Vid misstanke om otillräcklig radikalitet vid preparatröntgen, oavsett vad PAD visar, bör postoperativ mammografi utföras 3-6 månader efter bröstbevarande kirurgi.

Utbredningen kan ha betydelse ur lokalrecidivsynpunkt, ju större förändring desto större risk för recidiv (Lagios 1989, Silverstein 1996, Boyages 1999) (Level III).

I en litteratursammanställning anges bilateral synkron såväl som metakron klinisk förekomst av DCIS till <10 % (Singletary 97). Detta innebär att kontralateral profylaktisk operation inte är indicerad vid DCIS (Level III).

Vid DCIS anses inte axillutrymning indicerad. Tidigare studier har visat förekomst av axillmetastaser i 1-2% (Silverstein 1991, Lagios 1996). Lagios visade (Lagios 1982) att vid DCIS >2,5 cm förelåg, vid seriesnittning, icke upptäckt invasivitet hos 21%. Detta får anses vara ett uttryck för att patologen inte alltid kan upptäcka små invasiva foci vid utbredd DCIS. I sådana fall ger sentinel node (SN)-biopsi information om axillstatus (Level II)..

Är indicerat då utbredningen  av DCIS i bröstet är sådan att ett tillfredställande kosmetiskt resultat inte uppnås med  bröstbevarande operation. Kan även utföras vid mindre DCIS, där patienten inte önskar postoperativ strålbehandling. Eftersom den skyddande effekten av radioterapi avtar med sjunkande ålder kan man överväga mastektomi hos kvinnor ≤ 40 år.

Vid mastektomin skall areolamamillkomplexet avlägsnas för att säkerställa avlägsnande av  all bröstvävnad. 

Mastektomi skall normalt inte följas av strålbehandling.

Omedelbar rekonstruktion erbjuds om patienten mastektomeras.

Bröstbevarande kirurgi skall följas av strålbehandling, som i fyra stora randomiserade studier visats halvera lokalrecidivrisken, dock ej visat påverkan på överlevnad.

Kan diskuteras enl kriterierna i nedanstående behandlingsöversikt, om patienten är införstådd med en viss ökad risk för lokalrecidiv. Denna grupp kan betecknas som en lågriskgrupp. Patienten följs i det nationella kvalitetsregistret för bröstcancer.

I balansen mellan över- och underbehandling rekommenderar SweBCG nedanstående algoritm, dock medvetna om att det ännu inte har visat sig möjligt att säkert identifiera subgrupper som ej har nytta av strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi.

Vid tumörutbredning > 2cm och kärnatypi grad 3 på preoperativ cytologi eller mellannålsbiopsi kan sentinel node biopsi göras i samband med bröstoperationen. Patienten följes i det nationella kvalitetsregistret för bröstcancer. Däremot finns ingen indikation för att göra sentinel node biopsi i en andra seans, om patologin entydigt visar DCIS efter diagnostisk bröstbevarande operation. Om ingen sentinel node hittas rekommenderas ej axillutrymning.

Nyttan av tamoxifen som tilläggsbehandling vid DCIS är oklar. NSABP B-24-studien visade ett signifikant mindre antal ipsi- och kontralaterala bröstcancrar i gruppen som fått tamoxifen efter behandling med bröstbevarande kirurgi och postoperativ strålbehandling jämfört med placebo (Fisher 1999). Dessa data har ännu inte bekräftats i nya studier (Houghton  2003). Tamoxifen bör således ännu inte ges rutinmässigt utanför kliniska studier.

En internationell studie (IBIS-II) startade i februari 2003, där effekten av tamoxifen versus anastrozole (en aromatasinhibitor) studeras på postmenopausala kvinnor.

Används ännu inte som bas för behandlingsbeslut i klinisk rutinverksamhet. Ett snabbt ökande forskningsintresse ses (Wärnberg 1999, Ringberg 2001, Idvall 2001, Zafrani 1994, Bijker 2001, Hieken 2001).

Bröstcancer in situ utgjorde tidigare endast få procent av diagnostiserad bröstcancer. Naturalförloppet för är ännu ej klarlagt. Bröstcancer in situ finns huvudsakligen i två former: Lobulär cancer in situ (LCIS) respektive ductal cancer in situ (DCIS). Risken för utveckling av invasiv cancer tycks vara något olika för dessa.

LCIS har hittills betraktats mera som en markör för malignitet än ett direkt preinvasivt tillstånd, dock med en väsentligt förhöjd risk för bröstcancer (Wärnberg 2000).  Den upptäcks i de allra flesta fall som ett en passent-fynd vid annan bröstkirurgi. I fem studier (Wheeler 1974, Andersen 77, Hagensen 78, Rosen 78, Curletti 81) rapporterades invasiv cancer uppstå i upp till 32% av fallen med upp till 35 års uppföljning efter att LCIS diagnosticerats retrospektivt i biopsier. Om dessa fem studier slås samman hade invasiv cancer uppstått hos 85 av 403 (21%). Den invasiva cancern uppstod ungefär lika ofta i det ipsilaterala som i det kontralaterala bröstet. I närmare hälften av fallen var den invasiva cancern inte lobulär. Nya data tyder emellertid på att man med molekylärgenetiska analyser kan finna gemensamma förändringar hos LCIS och invasiv lobulär cancer, vilket kan komma att ändra vår uppfattning om LCIS till att mera ses som en precursor-förändring än en allmän riskindikator (Lishman 1999, Shelley Hwang 2004) (Level IV). Dessa data behöver verifieras i flera studier.

Efter diagnostisk operation, där observerad förändring avlägsnats i sin helhet, rekommenderas ingen ytterligare kirurgisk åtgärd eller adjuvant behandling utan endast uppföljning med mammografi. Marginalerna ska vara fria, men någon specifik gräns i mm krävs inte.

Postoperativ strålbehandling minskar risken för lokala återfall och ökar den bröstcancerspecifika överlevnaden både efter partiell mastektomi och mastektomi. I en uppdaterad metaanalys från Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG) (1) redovisas information från 46 randomiserade studier jämförande enbart kirurgi med kirurgi + strålbehandling

(23,500 randomiserade patienter). Resultaten visar i alla patientgrupper en relativ lokalrecidivminskning med 2/3 och en bröstcancerspecifik överlevnadsvinst efter 15 år som är ¼ av storleken på lokalrecidivminskningen (2). Den absoluta vinsten både avseende lokalrecidiv och överlevnad blir således helt avhängig av hur stor grundrisken för lokalt återfall som kan förväntas beroende på operationsmetod (partiell mastektomi eller mastektomi), tumörstorlek, lymfkörtelstatus samt patientens ålder. 

Enligt flera internationella guidelines (Eusoma, ASCO) anses strålbehandling indicerad om risken för lokalt återfall med enbart kirurgi överstiger 20 procent på 10 år. Kliniskt motsvarar detta kvinnor opererade med partiell mastektomi (de flesta grupper, möjliga undantag se nedan), kvinnor opererade med mastektomi där tumören är > 50 mm eller om det finns > 3  lymfkörtelmetastaser. I dessa situationer kan man förvänta en kliniskt relevant överlevnadsförbättring för patienten med postoperativ strålbehandling.

Man ser åtminstone i de äldre randomiserade studierna små överrisker för annan dödlighet än bröstcancerdöd, huvudsakligen beroende på ökad dödlighet i hjärtsjukdom. I en stor metaanalys (1) noteras att för studierna med mastektomi med eller utan stålbehandling genomförda med start 1960–1995 följda fram till år 2000 var den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten i absolutprocent efter 15 år 5,4 procent medan den totala överlevnadsvinsten var 4,4 procent, 1 procentenhet mindre. Skillnaden mellan bröstcancerspecifik och total överlevnadsvinst tillskrivs huvudsakligen ökad risk för hjärtdöd. Siffrorna i samma rapport för de något modernare studierna med partiell mastektomi +/- strålbehandling (startade 1976–1995 följda till år 2000) visade efter 15 år en absolut bröstcancerspecifik överlevnadsvinst på 5,4 procent och en total överlevnadsvinst på 5,3 procent. De modernare studierna i metaanalysen uppvisar inte samma mönster med överdödlighet i hjärtsjukdom som de äldre studierna. Dock är observationstiden kortare och  majoriten av biverkningar ses inom tidsperioden 10-20 år.

Postoperativ strålbehandling kan också leda till andra akuta och sena biverkningar som inte manifesterar sig i påverkan av överlevnaden. Sådana biverkningar är under pågående strålbehandling rodnad och svullnad av bröstet och i sällsynta fall pneumoniter inom 1-3 månader efter avslutad radioterapi(2). Det kan även finnas långtidseffekter på lungfunktionen och inom detta område finns pågående forskning. På längre sikt ses också om axillen bestrålas ökad risk för lymföden (3). Framför allt vid höga enskilda doser per fraktion kan plexus brachialis påverkas med nervskadesymptom som följd (4). Med tanke på risken för bieffekter gäller det att hålla indikationerna för strålbehandling strikt samt att begränsa dosen till riskorganen.

Den senaste uppdateringen av EBCTCG:s översikt (1) innefattar 7300 patienter med partiell mastektomi som randomiserats +/- postoperativ strålbehandling mot hela bröstet. Efter tio års uppföljning såg man i den lymfkörtelnegativa gruppen 29,2 procent lokala återfall utan strålbehandling mot 10 procent med strålbehandling. Den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten var efter 15 år 5,1 procent för de patienter, som erhållit strålbehandling. I den lymfkörtelpositiva gruppen hade 46,5 procent fått lokalt återfall efter 10 år bland de inte strålbehandlade, mot 13,1 procent bland de strålade. Motsvarande bröstcancerspecifik överlevnadsvinst efter 15 år var 7,1 procent till förmån för de strålbehandlade (evidensstyrka 1).

Även om överlevnadseffekten i totalgruppen är tydlig varierar överlevnadsvinsten påtagligt beroende på hur stor grundrisken för återfall utan strålbehandling är. Generellt sett minskas återfallen i relativa tal med 2/3 och bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten efter 15 år är ¼ så stor som recidivminskningen. Detta gör att effekterna av strålbehandling är mindre tydlig i lågriskgrupperna. Man har i en svensk randomiserad studie (CW-1) retrospektivt försökt identifiera grupper av kvinnor med så låg risk för lokalt återfall efter partiell mastektomi att man kan överväga att avstå från postoperativ strålbehandling. En sådan grupp kunde vara kvinnor med ålder > 60 år, med T1 tumörer utan lobulär eller comedocancer (5). Det har dock aldrig prospektivt gått att verifiera en sådan lågriskgrupp. Det saknas vetenskapligt stöd för att avstå från strålbehandling efter partiell mastektomi i lågriskgrupper (evidensstyrka 3). Två randomiserade studier i lågriskgrupper har jämfört partiell mastektomi + tamoxifen mot partiell mastektomi + strålbehandling + tamoxifen. Syftet med studierna var att se om det vore möjligt att avstå postoperativ strålbehandling när man ger endokrin behandling och ändå hålla lokalrecidivfrekvensen på låg nivå. I den ena studien som inkluderade kvinnor > 50 år med T1-2 N0 tumörer noterades 0,6 procent lokala återfall bland de strålbehandlade mot 7,7 procent bland de inte strålbehandlade efter fem års uppföljning (majoriteten av de randomiserade patienterna var > 60 år och hade T1 tumörer) (6). I den andra studien inkluderades kvinnor > 70 år med T1 N0, hormonreceptorpositiva tumörer. Här noterades efter 5 år en procent lokala återfall hos strålbehandlade mot fyra procent hos de inte strålbehandlade (7). Uppföljningstiden är kort men den absoluta lokalrecidivminskningen i gruppen > 70 år med små hormonreceptorpositiva tumörer förefaller relativt liten.

En svensk retrospektiv populationsstudie har gjorts över bröstrecidiv bland cirka 4700 kvinnor som behandlats med partiell mastektomi (8). Den visar risken av att extrapolera informationer från randomiserade studier till situationer som inte studerats, vikten att följa etablerade vårdprogram samt av att följa upp resultaten av behandling även utanför studier. Trots att vårdprogrammen föreskrev strålbehandling erhöll 30 procent inte någon sådan. Andelen icke strålbehandlade var särskilt hög bland de äldsta patienterna, men över 20 procent av patienterna under 70 år och cirka 15 procent av de, som var under 50 år, erhöll ingen strålbehandling. Trots att man borde förvänta att de som inte strålbehandlats hade selekterats på grund av förmodade lågriskkriterier för bröstrecidiv hade över 30 procent bland dem bröstrecidiv inom 10 år. Studien talar för noggrann uppföljning och registrering om man avstår från strålbehanlding i förmodade lågriskgrupper.

Två randomiserade studier har undersökt värdet av boost mot tumörområdet som tillägg efter konventionell strålbehandling vid partiell mastektomi. I den större studien som inkluderande närmare 5500 patienter minskade risken för återfall med 16 Gy boost. Efter 5 års uppföljning noterades 4,3 procent lokala recidiv för boostgruppen jämfört med 7,3 procent i gruppen som endast fått konventionell strålbehandling. Vinsten med boost var högst hos yngre kvinnor (≤40 år), 19,5 procent recidiv jämfört med 10,2 procent (9). Ingen överlevnadsskillnad har dock ännu visats i denna studie men i enlighet med resultaten från senaste EBCTCG overview:n torde lokalrecidivminskningen efter fem år manifestera sig i en överlevnadsvinst efter 15 år som är ¼ del så stor. En mindre studie (drygt 1000 patienter) visade liknande resultat (10).

Det estetiska resultatet var något sämre efter boost. Sammanfattningsvis minskar boostdos lokalrecidivrisken men absoluta minskningen är stor endast hos unga kvinnor (≤ 40 år) (evidensstyrka 1 ).

Den fraktionering som är mest använd och studerad är 2 Gy mot bröstet 5 dagar/ vecka till 50 Gy. Denna fraktionering är att betrakta såsom standard.  En alternativ fraktionering, 2,66 Gy vid 16 tillfällen till 42,5 Gy har studerats och jämförts med ovanstående standardfraktionering (11).

I denna randomiserade studie som totalt inkluderade 1234 patienter med en median follow-up på 69 månader noterades 21 lokalrecidiv som första händelse i denna kortare fraktioneringsarmen mot 23 i standardfraktioneringsarmen (5 års lokalrecidivfri överlevnad 97,2 procent respektive 96,8 procent).  Det estetiska resultatet var liknande i grupperna efter 5 år. Detta talar för att den kortare fraktioneringen är ett rimligt alternativ. Eftersom händelserna fortfarande är få kan dock ännu inte uteslutas att det kan finnas tumöreffektskillnad mellan armarna. Sannolikheten för betydande tumöreffektsskillnad måste betraktas som låg i lågriskgrupperna, men större i högriskgrupper där standardfraktionering gives t.ex.(där boost är aktuellt). Vidare är uppföljningstiden fortfarande kort när det gäller det estetiska slutresultatet.

Accelererad strålbehandling mot tumörområdet efter partiell mastektomi.

Majoriteten av återfall efter partiell mastektomi är lokaliserade i närhet av ursprungliga tumörsektorn. Detta har gjort att flera studier initierats som jämför strålbehandling mot tumörsektorn med strålbehandling mot hela bröstet. En äldre studie finns från Manchester (12) där 708 patienter randomiserades antingen till limited field radiotherapy (LF) (opsektorn) eller till wide field radiotherapy (WF) visade efter 8 års uppföljning 20 procent återfall vid limited fields mot 11 procent vid wide fields. I gruppen duktala invasiva cancer var skillnaden endast 15 procent (LF) mot 11 procent (WF) medan skillnaden var betydligt större vid lobulär cancer, (LF 34 procent återfall mot WF 8 procent återfall). Denna äldre studie med gammaldags fraktionering har gjort att man idag provat att antingen med intraoperativ strålbehandling, brachyterapi eller med modern 3D extern strålbehandling behandla begränsade brösttumörer som inte är lobulära med partiell bröstbestrålning. När volymen hålls begränsad kan man också ge högre doser per fraktion och på så sätt också förkorta behandlingsperioden. Goda resultat har noterats i flera fas 1 och fas 2 studier men ännu finns inga resultat från fas 3 studier. Internationellt pågår för närvarande flera randomiserade studier men ännu så länge måste partiell bröstbestrålning efter partiell mastektomi anses vara FoU.

Enligt flera internationella guidelines (Eusoma, ASCO) anses strålbehandling indicerad om risken för lokalt återfall med bara kirurgi överstiger 20 procent på tio år. Denna risknivå överskrids vid mastektomi av tumörer > 5 cm oberoende av lymfkörtelstatus (13, 14). Senaste litteraturöversikten från EBCTCGs översikt (1) visar generellt 2/3 relativ recidivminskning av postoperativ strålbehandling och en bröstcancerspecifik överlevnadsvinst som är ¼ så stor (evidensstyrka 1). I absoluta tal blir dessa relativa effekter betydelsefulla vid den risknivå som ses vid tumörer > 5 cm.

Behovet av strålbehandling är vetenskapligt oklart efter mastektomi vid tumörer mindre än 5 cm men med 1–3 lgll-metastasser. Två randomiserade danska studier visar tydlig överlevnadsvinst framför allt i denna subgrupp (15a 15b). Detta kan dock bero på att lokalrecidivnivån i den obestrålade kontrollgruppen var hög, 30 procent efter tio år, möjligen beroende på utrymning av få lymfkörtlar i axillen, i median sju stycken. I andra patientmaterial från internationella adjuvanta medicinska studier, där patienter inte fått strålbehandling, ligger nivån för lokoregionala recidiv mellan 13–19 procent (13, 14, 16). I dessa studier var medianantalet utrymda lymfkörtlar 15–17 stycken. Med den höga nivå av lokala återfall som ses i de danska studierna finns utrymme för en kliniskt relevant överlevnadsvinst, vilket inte är klarlagt att det gör med adekvat kirurgi och adekvat cytostatika. ASCO och Eusoma guidelines finner inte rutinmässig strålbehandling indicerat vid detta tillstånd (ty < 20 procent för lokoregionalt återfall inom tio år).

Mastektomi vid mer än 3 lgll metaster innebär större risk än 20 procent för lokoregionalt återfall efter 10 år. I absoluta tal blir lokalrecidivminskningen större än 14 procent (1) och bröstcancerspecifika överlevnads vinsten blir från fyra procent och uppåt beroende på grundrisken för lokaltåterfall (evidensstyrka 1).

Strålbehandling mot bröstet minskar risken både för ny DCIS och ny, invasiv cancer. I NSABP B-17 (17) randomiserades drygt 800 patienter +/- stålbehandling efter partiell matsektomi för DCIS. Efter åtta års uppföljning noterades 26,8 procent lokala recidiv (13,4 procent invasiv cancer och 13,4 procent DCIS) bland de obestrålade mot 12,1 procent bland de strålbehandlade (3,9 procent invasiv cancer och 8,2 procent DCIS). Ytterligare två randomiserade studier med samma upplägg fast med kortare uppföljning visar överensstämmande resultat (18, 19) (evidensstyrka 1). Även en nyligen publicerad studie från Svenska bröstcancergruppen med 1 046 patienter och en medianuppföljningstid på 5,2 år visar liknande siffror, den kumulativa 5-åriga lokalrecidivfrekvensen var 22 procent bland ej strålbehandlade mot 7 procent bland strålbehandlade (20).

Data med evidensstyrka 1 finns att strålbehandling postoperativt minskar risken för återfall med 2/3 samt ökar sjukdomsfri överlevnad med ¼ av lokalrecidivminskningen både efter partiell mastektomi och mastektomi. Den absoluta nyttoeffekten beror på grundrisken utan stålbehandling. Om lokala återfallsrisken är mer än 20 procent inom tio år kan man förvänta en klinisk relevant nyttoeffekt som överstiger risken för eventuella biverkningar. Med modern 3D planerad strålbehandling med mindre biverkningar kan en klinisk relevant nyttoeffekt förväntas även vid lägre risknivåer, men detta bör bekräftas med ytterligare studier.

Referenser

Faktorer som sjukdomens återfallsrisk och övrig behandling måste vägas samman med patientens önskemål rörande terapi samt hennes ålder och hälsotillstånd och bilda underlag för individuell rådgivning. Nedan följer översiktliga rekommendationer från vilka avvikelser dock är vanliga. Avvikelser kan motiveras av ovanstående faktorer och regionala erfarenheter och traditioner.(sammanfattande tabell sidan 9).

Standardbehandlingen är strålbehandling mot kvarvarande del av det opererade bröstet.

Dos 2 Gy 5d./v. till 50 Gy*#. Ingen strålbehandling mot lymfkörtelstationer.

Till kvinnor ≤ 40 år ges boost med 8 extra 2 Gy.s fraktioner mot operationsområdet i tillägg till den sedvanliga strålbehandlingen mot hela bröstkörteln ( 2Gy 5d./v. till 50 Gy).

Om tumören i bröstet ej är radikalt avlägsnad, i första hand utvidgad kirurgi. Om det efter detta kvarstår oklarhet om huruvida tumören är radikalt avlägsnad föreslås boost mot operationsområdet så att slutdosen där blir 60-66 Gy.

T1-T2 tumörer (≤5 cm) som är radikalt avlägsnade, ingen strålbehandling.

T3-T4 tumörer(> 5cm) eller vid utbredd multifocal växt: strålbehandling mot thoraxväggen, dos 2 Gy 5 d./v. till 50 Gy. 

Om radikalitet ej uppnås ges strålbehandling mot thoraxväggen. Dos 2 Gy 5d./v. till 50 Gy samt boost mot det icke radikalt opererade området så att slutdosen där blir 60-66 Gy.

Ingen strålbehanding mot lymfkörtelstationer.

Standardbehandling strålbehandling mot kvarvarande del av opererat bröst.

Dos 2 Gy 5d./v till 50 Gy. Gäller alla med N+ sjukdom. 

Till kvinnor ≤ 40 år ges boost med 8 extra 2 Gy.s fraktioner mot operationsområdet i tillägg till den sedvanliga strålbehandlingen mot hela bröstkörteln ( 2Gy 5d./v. till 50 Gy). 

Om adekvat axillutrymning, minst 8 utrymda lymfkörtlar gäller följande avseende bestrålning av lymfkörtelstationer:

I allmänhet ingen strålbehandling mot lymfkörtelstationer*.

Strålbehandling mot fossa scl+axill 2 Gy 5d./vecka till 46-50 Gy. Ingen rutinmässig parasternal bestrålning.

Om radikalt opererad tumör i bröstet och adekvat axillutrymning, minst 8 utrymda lymfkörtlar gäller följande avseende bestrålning av bröstkorgsvägg och lymfkörtelstationer: 

 T1-T2 tumörer, i allmänhet ingen strålbehandling mot vare sig bröstkorgsvägg eller körtelstationer *. T3-T4 tumörer strålbehandling mot bröstkorgsvägg men inte mot körtelstationer*. 

 Strålbehandling mot thoraxvägg (oavsett primärtumörens storlek då risken för lokalrecidiv stor i denna grupp), dos 2 Gy 5d./v till 50 Gy. Mot fossa scl+axill,  2 Gy 5d./vecka till 50 Gy.

Om tumören i bröstet ej är radikalt avlägsnad, i första hand utvidgad kirurgi. Om fortfarande inte radikalitet uppnåtts alltid strålbehandling mot thoraxväggen med boostdos mot det icke radikalt opererade området så att slutdosen där blir 60-66 Gy.

SYSTEMBEHANDLING

Jonas Bergh, januari 2008

1.       Inledning 

Nedanstående beskrivning har till syfte att sammanfatta alla former av medicinsk behandling av bröstcancer såväl i anslutning till att den primära diagnosen ställs (preoperativ terapi och adjuvant terapi) som i recidivsituationen (behandling av metastatisk bröstcancer). En kort beskrivning ges också av hittills publicerade studier utnyttjande medikamentell prevention av olika riskpopulationer.

I föreliggande skrivning har i princip bara prospektiva och randomiserade studier tagits upp till diskussion och evidensgradering. Evidensgraderingen har skett i enlighet med den av SBU använda grupperingen (Glimelius et al. 2001). Tillämpningen av detta har inneburit att om det har förelegat två eller flera randomiserade studier av rimlig storlek med likalydande resultat har detta klassats som ”Level I”. Om endast en randomiserad fas III studie förelegat har detta klassificerats som ”Level II”. Fas II studier har klassificerats som ”Level III”. 

Table 1  Levels of Evidence and Grade of Recommendation 

(Glimelius et al. 2001)

2.           Adjuvant systembehandling

 Bakgrund 

Adjuvant behandling är terapi av mikrometastatisk sjukdom. Vilka patienter som skall behandlas respektive inte behandlas är idag baserat på risknivåanalyser på gruppbasis. Huruvida den enskilda individen i en given situation behöver adjuvant behandling eller kommer att ha nytta av den givna adjuvanta behandlingen kan man på förhand ej säkert förutsäga. Idag finns dock några prediktiva faktorer som delvis kan hjälpa oss förutspå effekten av behandlingen. Dessa är hormonreceptorpositivitet som indikerar effekt av endokrin behandling och HER2 positivitet som indikerar effekt av trastuzumab, möjligen indikerar också hög proliferation en bättre effekt av kemoterapi.  

Om risken för återfall är i nivån 5-10% med 10 års uppföljning utan adjuvant behandling anser de flesta att den absoluta effekten av terapin är för liten för att i dagsläget motivera behandling av denna patientgrupp, möjligen undantaget de med receptorpositiv bröstcancer där adjuvant hormonell behandling överväges. Om å andra sidan risken för återfall är större, lymfkörtelnegativa patienter med riskfaktorer för recidiv och alla lymfkörtelpositiva patienter, är det allmänt accepterat att ge adjuvant behandling. Risken för återfall för dessa är 20-30% eller högre. 

Cirka 145.000 kvinnor har ingått i olika randomiserade studier med syfte att utröna värdet av adjuvant behandling; kemoterapi, endokrin terapi och ovariell ablation/suppression (EBCTCG 2005). Förutsättningarna för dessa data har varit internationell samverkan inom ramen för ett internationellt konsortium med målsättningen att få in information om alla (publicerade och opublicerade) genomförda och randomiserade studier inom området för adjuvant bröstcancerterapi.  

2.1         Etablerade resultat från adjuvantstudier

Nedanstående slutsatser är baserade på resultaten av overview-artiklarna (EBCTCG 2005; 1996; 1998a; b).

 Tamoxifen: Ungefär 15.000 kvinnor har ingått i studier jämförande 5 års tamoxifen med ingen behandling. 33.000 kvinnor har varit med i studier som jämfört 1-2 års tamoxifenbehandling med ingen behandling och 18.000 kvinnor har jämförts avseende 5 års tamoxifen versus 1-2 års behandling (EBCTCG 2005). Effekten av tamoxifen på östrogenreceptornegativa tumörer är minimal, varför denna behandling ej bör ges. Följande slutsatser är baserade på patienter med bevisat östrogenreceptorpositiva bröstcancrar eller hos dem som har okänt receptorstatus, där ungefär två tredjedelar statistiskt sett är att förvänta vara östrogenreceptorpositiva. Ett år av postoperativ tamoxifenterapi ger en relativ reduktion av recidiv med 21%, motsvarande siffra för 2 års behandling är 29% och för 5 år 47% (Level I) (EBCTCG 1998a). Motsvarande mortalitetsreduktion med postoperativ tamoxifenterapi i 1 år är 12%, 2 år 17% och 5 år 26%. För bröstcancermortalitet ser man en kontinuerlig separation mellan kontrollarmen och de tamoxifenbehandlade patienterna under hela tidsperioden från något år upp till 15 år (EBCTCG 2005) Den relativa mortalitetsreduktionen är lika stor (hazard ratio 0,69) för lymfkörtelnegativa och lymfkörtelpositiva patienter (EBCTCG 2005). Bröstcancermortaliteten minskar med 9,2% efter 15 års uppföljning om man behandlat med 5 års tamoxifen till östrogenreceptorpositiva patienter (20% med okänt receptorstatus) och där 30% var lymfkörtelpositiva (EBCTCG 2005). Tamoxifenterapi ger också en markerad reduktion av risken att utveckla en kontralateral bröstcancer (hazard ratio 0,61, 95% konfidensintervall 0,50 – 0,73) om patienten initialt hade en primär bröstcancer som var östrogenreceptorpositiv eller hade okänt östrogenreceptorstatus (EBCTCG 2005). Däremot saknades i stort denna effekt om primärtumören hade låga nivåer av östrogenreceptorn (EBCTCG 2005). Adjuvant tamoxifen ökar också risken för endometriecancer med en faktor 3 (1,9 mot 0,6/1.000 kvinnor) (EBCTCG 2005).

Totalmortaliteten för vaskulära sjukdomar reducerades icke signifikant för den tamoxifenbehandlade gruppen (EBCTCG 2005).

I analys av vaskulär mortalitet i tamoxifen respektive icke tamoxifengruppen finner man en numerärt ökad risk för tamoxifengruppen, 189 mot 169 dödsfall (EBCTCG 2005), detta förklaras sannolikt av en numert ökad risk för stroke och trombembolism medan man ser en något reducerad risk för hjärtdöd, 120 mot 132 dödsfall (p=0,06) (EBCTCG 2005). 

I en uppdatering av den svenska randomiserade studien jämförande 2 mot 5 års adjuvant tamoxifenbehandling såg man en reduktion av risken att dö i coronarkärlssjukdom från, 3.5% till 2.1% med en medianuppföljningstid på 10 år (p=0,022) (Nordenskjöld et al. 2004). Detta är potentiellt mycket viktig information i överväganden angående valet av adjuvant tamoxifen eller adjuvant aromatashämmarbehandling.  

Ooforektomi/suppression: Ungefär 8.000 kvinnor som var 50 år eller yngre med östrogenreceptorpositiv sjukdom eller en bröstcancer med okänt östrogenreceptorstatus har ingått i olika studier utnyttjande kirurgisk eller radiologisk ooforektomi (4.317 kvinnor) eller behandling med LHRH-analog (3.408 kvinnor). Den absoluta reduktionen av återfall efter 15 års uppföljning var 4,3%, 51,6% i den obehandlade kontrollen jämfört med 47,3% i behandlingsarmen. Motsvarande siffror efter 15 år med avseende på bröstcancermortalitet är 43,5% i kontrollarmen jämfört med 40,3% i behandlingsarmen, alltså en absolut överlevnadsvinst på 3,2% (Level I) (EBCTCG 2005). Man bör dock notera att dessa siffror baseras på att 47% av patienterna hade okänt östrogenreceptorstatus och att 61% av patienterna var primärt axillymfkörtelpositiva.

Kemoterapi: I tidigare overview-data har man visat att monokemoterapi är statistiskt signifikant sämre än polykemoterapi (Level I) (EBCTCG 1992). För CMF-baserad kemoterapi har man visat att en längre duration ger färre recidiv men effekten på bröstcancerdöd saknas (0,98, konfidensintervall 0,90 – 1,06).  

Overview-analysen från 2000 omfattade 14.000 kvinnor som erhållit CMF-liknande regimer versus ingen kemoterapi, 8.000 som behandlats med antracyklinbaserad kemoterapi versus ingen kemoterapi och 14.000 bröstcancerpatienter som erhållit antracyklinbaserad kemoterapi versus CMF-baserad kemoterapi.  

Polykemoterapi till kvinnor under 50 år ger en ungefär 30%-ig reducerad bröstcancermortalitet, i absoluta tal motsvarar detta en absolut vinst på 10% efter 15 år, 42,4% versus 32,4% för den behandlade gruppen (EBCTCG 2005) (Level I). För kvinnor mellan 50-59 år har man en relativ bröstcancermortalitetsreduktion på 15%, mellan 60-69 år är siffran 9%. Den absoluta effekten för kvinnor mellan 50-69 år är 3% efter 15 års uppföljning, 50,4% jämfört med 47,4% för de patienter som erhöll behandling (EBCTCG 2005) (Level I). Den relativa bröstcancermortalitetsreduktionen är kring 30% både för de patienter med primärt lymfkörtelnegativ sjukdom och för de med primärt axillymfkörtelpositiv sjukdom hos kvinnor under 50 års ålder. Den absoluta överlevnadsvinsten blir dock större i N+ gruppen beroende på grundrisken.  

I de direkta jämförelserna mellan CMF och antracyklinbaserad terapi har man en 11%-ig reduktion i risken för bröstcanceråterfall och en 16%-ig minskad risk för bröstcancerdöd för den antracyklinbaserade terapin (EBCTCG 2005). Den absoluta förbättringen avseende bröstcancermortalitet är 3% efter 5 år och 4% efter 10 år (EBCTCG 2005). Kombinationer av typen EC och AC ger en något sämre behandlingseffekt avseende recidivreduktion och reduktion av bröstcancermortalitet jämfört med FEC- och FAC-kombinationer (EBCTCG 2005). Vidare kan man konstatera att 4 AC-kurer ger en likvärdig effekt med 6 CMF-kurer (Fisher et al. 1990). 

Följande estimat avseende absoluta överlevnadsvinster efter 15 år är gjorda på basen av 6 månaders antracyklinbaserad kemoterapi eller enbart tamoxifen eller kemoendokrin terapi: Den absoluta effekten av enbart antracyklinbaserad terapi är 4,6% för kvinnor under 50 år och 2,4% för kvinnor mellan 50-69 år för en lågrisk lymfkörtelnegativ bröstcancer. Motsvarande siffror för en nodnegativ bröstcancer är 8,7%, respektive 4,4% medan för en nodpositiv sjukdom siffrorna 15,1% respektive 7,4% i absolut reduktion av bröstcancermortaliteten (EBCTCG 2005). För patienter med östrogenreceptorpositiv sjukdom ger tamoxifen en absolut överlevnadsvinst för den lymfkörtelnegativa gruppen med lågriskkriterier på 3,7%. Tillägget av antracyklin till tamoxifen för kvinnor under 50 år ger en absolut bröstcanceröverlevnadsvinst på 6,9% för kvinnor under 50 år medan för 50-60 år är siffran 5,4%. För motsvarande lymfkörtelnegativa grupp ger enbart tamoxifen en absolut bröstcanceröverlevnadsvinst på 7%, tillägget av antracyklin till kvinnor under 50 år ger 13,4% medan motsvarande siffror för kvinnor mellan 50-69 år är 10,3% i absolut bröstcanceröverlevnadsvinst. För lymfkörtelpositiva patienter ger enbart tamoxifen 12%, antracyklin plus tamoxifen 24,3% i absolut överlevnadsvinst medan för kvinnor 50-69 år är motsvarande siffra 18,2% (EBCTCG 2005). Ovanstående kan också formuleras enligt följande: för den vanligaste typen av bröstcancer, medelålders kvinna med receptorpositiv sjukdom, ger en kombinationsbehandling med FAC eller FEC följt av 5 års tamoxifen en halverad risk att dö av bröstcancer inom 15 år.  

2.1.2      Adjuvant ovariell suppression +/- kemoterapi eller versus kemoterapi

 Det finns inga formellt jämförande studier mellan radiologisk ooforektomi jämfört med kirurgisk ooforektomi respektive ovariell suppression med LHRH-analoger. Rimligtvis är dessa tre strategier effektmässigt likvärdiga, oaktat att direkta jämförelser saknas. Den optimala behandlingslängden för LHRH-analoger liksom huruvida tillägg av aromatashämmare istället för tamoxifen ger ett överlägset resultat för den premenopausala gruppen är ej heller känt. Några av dessa frågeställningar studeras för närvarande inom ramen för SOFT- och TEXT-studierna, sistnämnda studien är färdigrekryterad.

Slutsatserna från studierna är dock att ovariesuppression, som genomförts på olika sätt, ger en likvärdig överlevnad hos premenopausala patienter jämfört med olika CMF-baserade regimer (Level I). I en av studierna hade man till och med en förbättrad behandlingseffekt av kombinationen ovariell suppression kombinerat med tamoxifen jämfört med CMF (Level II) (Jakesz et al. 2002). I Stockholm-Linköping CRC-GIVIO (ZIPP-studien) undersöktes med 2X2 faktoriell design värdet av goserelin och tamoxifen till pre- och perimenopausala patienter. I studien som omfattade .2.710 patienter såg man en tilläggseffekt av LHRH-analogen goserelin (HR 0.81, konfidensintervall 95% 0.67-0.99) (Baum et al. 2006). Kontrollgruppen var dock en blandning av patienter som ej fått endokrin behandling och sådana som fått tamoxifen. Studien kunde inte visa någon säker tilläggseffekt av goserelin ovanpå tamoxifen en fråga som fortfarande är vetenskapligt oklar och studeras inom SOFT studien (Level II). Betydelsen av att enbart inkludera receptorpositiva patienter belyses med all önskvärd tydlighet i den så kallade Zebrastudien (Jonat et al. 2002) (Level II), eftersom vid jämförelsen mellan ooforektomi versus CMF till receptornegativa patienter hade man en signifikant överlevnadsvinst för dem som erhöll CMF-baserad terapi (HR: 1,77, p=0,0043) (Jonat et al. 2002). För receptorpositiva var effekten likvärdig. Det finns även data från en amerikansk intergroupstudie med 1.503 premenopausala och lymfkörtelpositiva patienter som randomiserades till CAF och 5 års goserelinbehandling eller CAF följt av 5 års goserelin- och tamoxifenterapi (Davidson et al. 2005). Tillägget av goserelin till CAF påverkade icke signifikant tid till återfall, sjukdomsfri överlevnad och totalöverlevnad. Däremot gav tillägget av tamoxifen till CAF + Zoladex en signifikant förbättrad tid till återfall (p<0,01) och sjukdomsfri överlevnad (p<0,01), men påverkade ej den totala överlevnaden (Davidson et al. 2005) (Level II).

Sammantaget, på basen av dessa studier, förefaller det alltså rimligt till premenopausala patienter med säkerställt receptorpositiva tumörer att kunna erbjuda LHRH-analogterapi kombinerat med tamoxifen som ett alternativ till CMF-baserad kemoterapi (Level I). Den optimala behandlingslängden för LHRH-analogterapi är okänd, den godkända behandlingstiden är för närvarande 3 år, huruvida detta är bättre eller sämre än den något kortare behandlingen eller väsentligen längre behandling eller om permanent ooforektomi är ett alternativ är ej heller utrett.

2.1.3             Menopausalstatus – Hur bestämma? – Vilka patienter bör ej erhålla primär aromatashämmarbehandling?

 Den allmänna definitionen av postmenopaus är när en period av tolv konsekutiva månader gått utan vaginal blödning. Detta i kombination med ett förhöjt FSH ger en relativ säker bedömning av att en kvinna är postmenopausal. Perioden innan postmenopaus inträffar kallas perimenopaus. Denna period kan hos vissa kvinnor vara i flera år med långa perioder utan vaginala blödningar och efterföljande perioder med blödningar igen. Medianålder för menopaus i Sverige är 51 år.

Kvinnor som menstruerat innan start av kemoterapi är mycket svårbedömda vad gäller menopausstatus efter genomgången behandling. Olika terapier och kombinationer har rapporterats ge olika stor frekvens av ovariell insufficiens, vilken också är beroende av patientens ålder vid behandling. I studier har olika definitioner av amenorré använts vilket försvårar tolkningen av de sparsamma data som finns. Rent generellt varierar kemoterapiinducerad menopaus mellan 22%-61% hos kvinnor under 40 år och mellan 61%-97% hos kvinnor över 40 år (Del Mastro et al. 2006; Del Mastro et al. 1997). De olika regimerna har rapporterats ge något olika risk för amenorré; CMF i 6 cykler i 20-75% av fallen (Bines et al. 1996), FEC X 6 mellan 50-64% (Venturini et al. 2005), AC X 4 34% (Bines et al. 1996), FAC X 6 51% (Martin et al. 2005) respektive TAC X 6 61% (Martin et al. 2005).

Aromatashämmare till den pre– och perimenopausala kvinnan är sannolikt generellt ineffektiva. Aromatashämmare sänker östrogenkoncentrationen vilket ger negativ feedback på hypothalamus/hypofys vilket i sin tur resulterar i en ökad gonadotropinutsöndring. Hos den perimenopausala kvinnan ökar detta i sin tur risken för att den kvarvarande funktionen i ovarierna ska få en extra skjuts och återkomma med hormonproduktionen. Follikelutveckling kan därmed ske vilket i sin tur leder till en ökad produktion av androgen och östrogen från ovariet. De ökade hormonnivåer behöver inte alltid signalera med vaginal blödning. Trots utebliven blödning kan östrogennivåerna ligga långt över den terapeutiska intentionen. En kvinna som behandlas med AI kan alltså EJ följas med gonadotropinvärden för att säkerställa postmenopausalt status. I allmänhet är också de östrogenmetoder som finns uppsatta på rutinlaboratorier ej tillräckligt känsliga för att detektera låga nivåer av östrogen. Ett högt östradiolvärde ger däremot direkt besked om ovariell aktivitet och sannolikt inadekvat behandling.

Kvinnor man avser behandla med AI måste ha ett säkerställt postmenopausalt status innan terapistart (bilateral ooforektomi, eller >60 år eller ≤60 år med spontan amenorré i minst 12 månader utan tidigare kemoterapi, antihormonell bröstcancerbehandling eller hormonella preventivmetoder såsom p-spruta, hormonspiral, p-stav eller p-piller.

Kvinnor som haft regelbundna menstruationsblödningar innan kemoterapi bör betraktas som pre-/perimenopausala även om blödningarna upphört direkt efter kemoterapin. Stor risk finns för att behandling med AI kan starta igång ett perimenopausalt ovarium och risk finns att kvinnan inte får en adekvat anti-östrogen behandling.

Tamoxifen har samma kapacitet att påverka feedbackmekanismen till hypothalamus/hypofys vilket leder till ökad insöndring av gonadotropiner som i sin tur stimulerar till ovulation. Gonadotropinnivåer kan alltså EJ användas för att bedöma postmenopausalt status om kvinnan behandlas med tamoxifen till exempel inför switch till aromatashämmare. Den perimenopausala kvinnan bör alltid erbjudas adekvat preventivmedelsrådgivning.  

2.1.4      Adjuvant aromatashämmarbehandling

Den första analysen av ATAC-studien (anastrozol versus tamoxifen versus anastrozol plus tamoxifen) har publicerades 2002 (Baum et al. 2002), 9.366 patienter blev randomiserade mellan 1996 till mars 2000. Studien är nu uppdaterad med en medianuppföljningstid på 68 månader (Howell et al. 2005a). Med denna längre uppföljningstid publicerar man totalt 575 sjukdomsevents i anastrozolarmen jämfört med 651 i tamoxifenarmen (hazard ratio 0.87, 95% konfidensintervall 0.78 – 0.97, p=0.01) (Level II). I absoluta tal har man en reduktion vid 6 år på 3,7%. Man såg statistiskt signifikant mer besvär med artralgier och frakturer i anastrozolarmen. Däremot var blodvallningar, vaginala blödningar och flytningar, endometriecancer, ischemiska cerebrovaskulära händelser och trombemboliska händelser vanligare i tamoxifenarmen (Howell et al. 2005a). Vad gäller fjärråterfall var motsvarande siffror 324 mot 375 (hazard ratio 0,86, 95% konfidensintervall 0,74 – 0,99, p=0,04). Studien är också uppdaterad efter 100 månader med en presentation vid San Antonio mötet 2007 (Forbes et al. 2007). Man har fortfarande en signifikant reduktion av sjukdomsevents i anastrozolarmen, efter 9 år är den absoluta fördelen 4%. Antalet bröstcancerdödsfall är fortfarande icke signifikanta, 351 i anastrozolarmen versus 380 i tamoxifenarmen, för den receptorpositiva gruppen är motsvarande tal 246 jämfört med 268 (Forbes et al. 2007). För totalöverlevnad var hazard ration 0,97, ej signifikant. Under behandlingstiden var det signifikant ökad mängd med frakturer i anastrozolarmen, efter behandlingens avslutning var frakturhändelserna likvärdiga i anstrastrozol- respektive tamoxifenbehandlingsarmen (Forbes et al. 2007).

I ytterligare en adjuvant aromatashämmarstudie har 4.742 patienter randomiserats mellan antingen 5 års tamoxifen eller 2-3 år av tamoxifen följt av 2-3 år med exemestan (Coombes et al. 2004) (Level II). Även denna studie har uppdaterats till en medianuppföljning på 4,5 år, man hade nu med 354 events (lokala eller systemåterfall, kontralateral bröstcancer eller död) i exemestangruppen och 455 i tamoxifengruppen (hazard ratio 0,76, 95% konfidensintervall 0,66 – 0,88, p=0,0001) (Coombes et al. 2007). I absoluta tal motsvarar detta en reduktion med 4,7%. Man såg signifikant färre gynekologiska symtom och trombemboliska händelser i exemestangruppen men samtidigt signifikant mer diarréproblem i exemestangruppen (Coombes et al. 2004).

I en sammanslagen analys av en tysk och en österrikisk adjuvantstudie ingick 3.324 randomiserade patienter där man studerade effekten av 2 års tamoxifen följt av antingen ytterligare 3 år eller 3 år med anastrozol (Jakesz et al. 2005) (Level II). Primär målsättning i denna studie var ”event-free survival” och efter en medianuppföljningstid på 28 månader hade man 110 events i tamoxifengruppen och 67 i anastrozolgruppen (hazard ratio 0,6, 95% konfidensintervall 0,44 – 0,.81, p=0.0009). Ingen överlevnadsvinst kunde ses kunde ses för sekvensbehandlingen jämfört med enbart tamoxifen. I anastrozolgruppen var det signifikant fler frakturer (p=0,0015) men det var signifikant fler tromboser i tamoxifengruppen (p=0,034).

Ytterligare en stor randomiserad studie, BIG1-98, finns nu publicerad med totalt 8.028 randomiserade patienter (Thurlimann et al. 2005). I studien studerades 5 års tamoxifen mot motsvarande tid med letrozol och den potentiella betydelsen av sekventiell behandling i form av tamoxifen följt av letrozol och vice versa. Den första analysen gjordes med en medianuppföljning på 25,8 månader, och den andra analysen med en medianuppföljning på 51 månader. I ingendera av dessa analyser är sekvensarmarna analyserade (Coates et al. 2007; Thürlimann B 2005). Primär endpoint var sjukdomsfri överlevnad som i denna studie definierades innehålla alla typer av invasiva recidiv, kontralateral bröstcancer, sekundära maligniteter och död utan återfall. Vid uppdateringen såg man en statistisk signifikant förbättring av den sjukdomsfria överlevnaden, 352 händelser i letrozolgruppen versus 418 händelser i tamoxifengruppen (HR 0,82, 95% konfidensintervall 0,71 – 0,95, p=0,007) (Level II) (Coates et al. 2007). I absoluta tal motsvarar det en 3,2% reduktion av recidiven efter 5 år. Hazard ration för totalöverlevnad är 0,91 (p=0,35). Vidare såg man en ökad frekvens av frakturer, artralgier och hyperkolesterolemi i letrozolbehandlingsarmen. Å andra sidan såg man fler trombemboliska händelser, vaginalblödningar, värmevallningar och nattsvettningar i tamoxifenarmen. Antalet dödliga händelser var 11 i letrozolarmen jämfört med 5 i tamoxifenarmen (p=0,48). För grad 3-5 hjärtevents var p-värdet <0,01 (Coates et al. 2007). I BIG1-98 studien har man också centralt analyserat receptorstatus på 6.549 patienter (Viale et al. 2007). 120 individer visade sig ha negativa tumörer för östrogenreceptorn eller endast uttryckt i 1-10% av tumörcellspopulationen, båda dessa grupper hade sämre nytta av den endokrina terapin (Viale et al. 2007). I en analys av individer med tidiga recidiv, där 3,1% hade letrozol och 4,4% hade tamoxifen, såg man hos dessa 285 patienter signifikant fler individer som var nodpositiva, avsaknad av både östrogen- och progesteronreceptorn, hög histopatologisk grad, HER2/neu överuttryck/amplifiering och att dessa individer hade större tumörer, kärlinvasion och att de behandlades med tamoxifen (Mauriac et al. 2007).  

Det potentiella värdet av förlängd endokrin behandling hos hormonresponsibla postmenopausala kvinnor som står på 5 års tamoxifen har studerats i en studie med letrozol jämfört med placebo (Goss et al. 2003) (Level II). Studien inkluderade 5.187 patienter och medianuppföljningen var 2,4 år. Studien bröts vid den första interimsanalysen. Man noterade vid denna analys 207 lokala återfall, metastaser eller en ny primär cancer i kontralaterala bröstet, 75 i letrozolgruppen och 132 i placebogruppen (p≤0,001). Den uppskattade skillnaden i sjukdomsfri överlevnad var 6%, 93% versus 87% i placebogruppen. Nio dödsfall noterades i letrozolgruppen och 17 placebogruppen, ej signifikant. Denna studie är också retrospektivt uppdaterad, 3.809 patienter som hade både östrogen och progesteronreceptorpositiva tumörer, statistiskt signifikant fördel sågs för letrozol vad gäller sjukdomsfri överlevnad, sjukdomsfri överlevnad och overall survival (31 dödsfall i letrozolarmen och 52 i placebo, HR 0,56, 95% konfidensintervall 0,37 – 0,90) (Goss et al. 2007). 

Vid San Antonio mötet 2007 presenterade Sir Richard Peto en metaanalys med inklusion av 9.856 kvinnor som deltog i ATAC- respektive BIG1-98- studierna (Peto 2007). För recidiv hos receptorpositiva hade man vid 5 år en absolut effekt på 3,5% (p <0,00001). För bröstcancermortalitet hos ER-positiva hade man en absolut effekt efter 5 år på 0,9% (p=0,12) (Peto 2007). I en metaanalys ingick 9.015 kvinnor som erhållit 2 – 3 års tamoxifen följt av 2 – 3 års aromatashämmare eller tamoxifen (Peto 2007). Efter 5 år såg man sammalunda en 3,5% reduktion av bröstcancerrecidiv (p <0,00001). För bröstcancermortalitet hos ER-positiva såg man en 1,5% absolut överlevnadsvinst vid 5 år (p=0,03).

Långtidseffekterna av aromatashämmarbehandling är fortfarande förborgade och viss oro finns avseende de potentiellt negativa kardiovaskulära långtidseffekterna. De muskuloskeletala biverkningarna och risken för osteoporos och därmed tillhörande sekundära komplikationer är ytterligare observanda som behöver ytterligare studeras.

I ljuset av detta borde alltså tamoxifen fortfarande vara adjuvant standardbehandling för stora patientgrupper, de med liten risk för återfall.

2.1.5    Dosintensiv adjuvant kemoterapi  

Sedan 1995 års overview har 11 stycken dosintensitetsrelaterade studier eller taxaninnehållande studier publicerats eller presenterats (Budman et al. 1998; Citron et al. 2003; Coombes et al. 1996; Fisher et al. 1999; Fisher et al. 1997; French Epirubicin Study Group 2001; Fumoleau et al. 2003; Levine et al. 1998; Nabholtz et al. 2002; NIH consensus conference 2000; Piccart et al. 2001).

I två adjuvantstudier har den potentiella betydelsen av dosintensitet för cyklofosfamid studerats, NSABP-gruppen i studierna B-22 och B-25. Olika dosintensitet/kumulativa doser av cyklofosfamid har jämförts, i alla behandlingsarmar tillsammans med doxorubicin 60 mg/m² (Fisher et al. 1999; Fisher et al. 1997). Hittills presenterade resultat ger inget stöd för att gruppvis och konventionell doseskalering av cyklofosfamid över 600 mg/m², tillsammans med doxorubicin i dosen 60 mg/m², ger en signifikant överlevnadsvinst (Level I), oaktat att en subgruppsanalys möjligen ger stöd för cyklofosfamideskalation för yngre kvinnor med 4-9 positiva axillymfkörtlar (Fisher et al. 1999).

Den amerikanska samarbetsgruppen CALGB har genomfört en randomiserad studie med 1.550 patienter med stadium II bröstcancer där doxorubicin gavs i dosnivåerna 30, 40 och 60 mg/m². För den högsta och lägsta doxorubicinnivån gavs 4 cykler, för den mellersta 6 cykler. Cyklofosfamid gavs i dosnivåerna 600 mg/m² x 4 i högsta dosnivån, 400 mg/m² x 6 i den mellersta dosnivån och 300 mg/m² x 4 i den lägsta dosnivån. Ingen skillnad i överlevnadseffekt kunde ses mellan doxorubicin 60 mg/m² x 4 med cyklofosfamid jämfört med 40 mg/m² x 6. Däremot var dessa dosnivåer statistiskt signifikant bättre avseende överlevnad än den lägsta dosnivån (p=0,003) (Budman et al. 1998) (Level II).  

I jämförelse mellan en dosintensiv FEC-regim, epirubicin 60 mg/m² både dag 1 och 8, jämfört med klassisk per oral CMF hade man signifikant absolut överlevnadsvinst med 7% (p=0,03) (Levine et al. 1998) (Level II). Klassisk per oral CMF är i en randomiserad studie vid metastatisk sjukdom signifikant bättre än intravenös 3 veckors CMF (Engelsman et al. 1991) (Level II). Delvis motsägande dessa resultat fann man att klassisk CMF i 6 kurer gav en likvärdig överlevnad med E₁₀₀C₈₃₀ i 8 kurer (Piccart et al. 2001) (Level II). I samma studie gav E₆₀C₅₀₀ likaledes i 8 kurer en trend att vara sämre med de två förstnämnda regimerna (Piccart et al. 2001) (Level II).  

Den potentiella betydelsen av gruppvis doseskalation av doxorubicin studerades i CALGB 9344 studien (Henderson et al. 2003). Man såg i de gruppvisa jämförelserna ingen fördel att eskalera doxorubicin till vare sig 90 mg/m² eller 75 mg/m² jämfört med standarddosen 60 mg/m² (Henderson et al. 2003) (Level II).  

Betydelsen av dosintensitet för epirubicin belyses i randomiserad studie mellan F₅₀₀E₅₀C₅₀₀ x 6 jämfört med F₅₀₀E₁₀₀C₅₀₀ i 6 kurer resulterade i en signifikant absolut överlevnadsvinst med 12% för de patienter som fick epirubicin med den högre dosintensiteten (p=0,007) (French Epirubicin Study Group 2001) (Level II). I en fyrarmad studie har klassisk per oral CMF jämförts med intravenös F₆₀₀E₅₀C₆₀₀ i 8 kurer, med intravenös CMF dag 1 och 8 i 6 kurer, och med F₆₀₀ 1+8 E₅₀C₆₀₀ 1+8 i 6 kurer (Coombes et al. 1996) (Level II). 5 års överlevanden för dessa behandlingsarmar var 78%, 71,5%, 74% och 87% (p=0,02 – 0,06). 

I en relativt liten trearmad studie med 621 patienter påvisade man efter 131 månaders medianuppföljning vid 10 år en sjukdomsfri överlevnad på 53.4%, 42,5% och 43,6% (p=0,05) för 6 FE₅₀C kurer jämfört med 3 FE₅₀C kurer respektive 3 FE₇₅C kurer (p=0,05) (Fumoleau et al. 2003). Coxregressionanalys för överlevnad var statistiskt signifikant bättre för 6 st FE₅₀C kurer jämfört med 3 st FE₅₀C kurer (p=0,046) (Fumoleau et al. 2003) (Level II).  

Det potentiella tilläggsvärdet av märgstödd högdoskemoterapi har studerats i 15 randomiserade studier med totalt 5.589 patienter (Basser et al. 2006; Bearman et al. 2005; Coombes et al. 2005; Gianni and Bonadonna 2001; Hanrahan et al. 2006; Leonard et al. 2004; Moore et al. 2007; Nitz et al. 2005; Peters et al. 2005; Roche et al. 2003; Rodenhuis et al. 2003; Schrama et al. 2002; Tallman et al. 2003; Wilking et al. 2007; Zander et al. 2004) (Level I). Endast i en av studierna kunde man konstatera en signifikant överlevnadsvinst (p=0,02), i den studien användes en dostät induktionskemoterapiregim med epirubicin/cyklofosfamid i två kurer, följt av epirubicin/cyklofosfamid och tiotepa givet med märgstöd, denna del given i två cykler (Nitz et al. 2005). Å andra sidan finns det fyra studier publicerade med mer omfattande kemoterapi i kontrollarmen resulterande i färre bröstcanceråterfall – trend till bättre resultat för den icke märgstödda behandlingsarmen (Hanrahan et al. 2006; Leonard et al. 2004; Moore et al. 2007; Wilking et al. 2007). Sammanfattningsvis finns det endast en enskild studie som visar en överlevnadsvinst av märgstödd högdoskemoterapi, metaanalyser må påvisa en överlevnadsvinst i storleksordningen enstaka procent men man bör då notera att i studier där kontrollregimerna varit av mer modern design avseende dosintensitet, kumulativa cytostatikadoser, innehållande taxanbaserad och dostät terapi eller individanpassad och doseskalerad terapi, så har man i dessa studier ej kunnat påvisa någon fördel för märgstödd högdoskemoterapi.

2.1.6      Taxaninnehållande adjuvant kemoterapi 

Det potentiella tilläggsvärdet av taxanen paclitaxel efter 4 kurer av AC har studerats i två studier i den adjuvanta situationen med 3.170 respektive 3.060 lymfkörtelpositiva patienter (Henderson et al. 2003; Mamounas et al. 2005). I CALGB 9344 studien studerades också tre dosnivåer av doxorubicin, 60, 75 och 90 mg/m², utan rapporterade gynnsamma effekter av de högre doxorubicindoserna. I CALGB 9344 studien (Henderson et al. 2003) (Level II) såg man initialt en statistiskt signifikant reduktion av återfall och död, men vid 52 månaders medianuppföljning var överlevnadsvinsten ej signifikant (NIH consensus conference 2000), vid publikationen 2003 med en medianuppföljning på 69 månader såg man ånyo en statistiskt signifikant förbättrad total överlevnad (Henderson et al. 2003). Vid 7 år har man en absolut överlevnadsvinst genom de 4 extra kurerna med paclitaxel på 6%, 74% jämfört med 68% (Henderson et al. 2003). Man har retrospektivt analyserat effekten av kemoterapi för tre stycken adjuvanta kemoterapistudier i regi av CALGB, inkluderande 9344-studien, visande tydligt bättre effekt av kemoterapi för receptornegativa patienter visavi receptorpositiva patienter (Berry et al. 2006). 

I NSABP-studien B28 såg man en statistiskt signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad (p=0,006) (Level II), vid 5 år gav paclitaxeltillägget en absolut förbättring på 4% från 72 till 76%. Totalöverlevnaden var ej statistiskt signifikant förbättrad för gruppen som erhöll paclitaxeltillägget (p=0,46). I NSABP-studien gavs tamoxifen simultant med kemoterapi, alltså ej i sekvens som vi numera rekommenderar.  

I den randomiserade studien TAC mot FAC inkluderades 1.491 patienter (Martin et al. 2005). Utbytet av 5-fluorouracil mot docetaxel i denna kombinationskemoterapi resulterade i en statistiskt signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad efter en medianuppföljning på 55 månader (HR: 0,72, p=0,001). Hazard ratio för receptornegativa var 0,69 och för receptorpositiva 0,72. Man såg också en icke signifikant trend till bättre effekt för de patienter som hade 1-3 positiva körtlar jämfört med de med 4 eller fler positiva körtlar (Martin et al. 2005). Sammalunda såg man en statistiskt signifikant förbättrad totalöverlevnad (HR: 0,7, p=0,008), i absoluta tal en förbättring från 81 till 87% med TAC kombinationen (Level II). I TAC kombinationen hade man generellt sett högre toxicitet, inkluderande 24,7% granulocytopen feber.  

I PACS001 studien jämfördes 3 FE₁₀₀C-kurer följt av 3 kurer med docetaxel, 100 mg/m² med 6 FE₁₀₀C-kurer i en randomiserad studie med 1.999 patienter (Roche et al. 2006). Man såg en signifikant överlevnadsvinst (p=0,017, multivariat hazard ratio 0,82, 95% konfidensintervall 0,69 – 0,99) (Level II). Den absoluta överlevnadsvinsten var 4% efter 5 år tillförmån för docetaxelarmen. Hazard ration för östrogen- och/eller progresteronpositiva var 0,81, för motsvarande receptornegativa grupp var den 0,79 (Roche et al. 2006). Man såg en icke signifikant trend till bättre effekt hos den postmenopaualsa gruppen samt diskret trend till bättre effekt hos dem med 1-3 positiva körtlar jämfört med dem med 4 eller fler positiva körtlar (Roche et al. 2006).  

Fyra kurer av doxorubicin och cyklofosfamid jämfördes i en randomiserad studie med fyra kurer av docetaxel och cyklofosfamid hos 1.016 patienter (Jones et al. 2006). Antalet sjukdomsevents var signifikant färre i TC-gruppen jämfört med AC-gruppen, vid 5 år 14% versus 20% (hazard ratio 0,67, 95% konfidensintervall 0,50 – 0,94, p=0,015). Man noterade mer myalgi, artralgi, ödem och febril neutropeni i TC-armen men mer illamående och uppkastningar noterades i AC-armen (Jones et al. 2006). Studien uppdaterades vid San Antonio mötet 2007, vid en median uppföljning på 6,9 år noterades 75 dödsfall i TC-gruppen och 83 dödsfall i AC-gruppen (hazard ratio 0,73, p=0,045) (Jones et al. 2007) (Level II). Denna behandlingsstrategi kan vara ett alternativ för patienter med kardiella riskfaktorer men man bör notera att 4 kurer av kemoterapi av typen AC i andra studier ej visat sig vara bättre än CMF.  

Tillägget av taxan, paclitaxel i fyra standardkurer (175 mg/m²) efter fyra AC-kurer (CALGB 9344, NSABP) eller samtidigt docetaxel i TAC-kombinationen eller docetaxel i sekvens efter FE₁₀₀C eller fyra kurer TC har resulterat i statistiskt signifikant färre bröstcanceråterfall (Level I) och också en statistiskt signifikant förbättrad överlevnad i fyra av fem studier (Level I).

2.1.7      Dostät taxanbaserad adjuvant terapi 

CALGB studien 9741 med 2.005 randomiserade patienter som erhöll antingen sekventiellt eller samtidigt given AC-terapi följt av paclitaxel givet varannan eller var tredje vecka gav en statistiskt signifikant förbättrad totalöverlevnad i den analys som publicerades med en medianuppföljning på 36 månader (Citron et al. 2003) (Level II). Studien blev uppdaterad på San Antonio mötet 2005 med en medianuppföljning på 6,5 år (Hudis et al. 2005). Nedanstående resultat är baserade på den analys som gjordes 30/11 2005 och relaterar till de data som Hudis presenterade vid själva mötet. Antalet events i 2-veckorsarmarna var 230 och antalet events i 3-veckorsregimen var 278, den sjukdomsfria överlevnaden var statistiskt signifikant bättre för 2-veckorsregimen (p=0,0012). Antalet dödsfall i 2-veckorsregimen var 168 mot 202 i 3-veckorsregimen, overall survival kurvan var fortfarande formellt statistiskt signifikant till förmån för 2-veckorsregimen (p=0,049). I en explorativ analys såg man att den bästa effekten sågs hos de receptornegativa patienterna som fick 2-veckorsregimen medan en icke signifikant effekt sågs för östrogenreceptorpositiva patienter.  

Sammalunda har en grupp i Tyskland studerat dostät och sekventiell behandling med epirubicin, paclitaxel och cyklofosfamid resulterande i en förbättrad sjukdomsfri överlevnad för denna strategi jämfört med konventionell kemoterapi. (Möbus et al. 2004). Denna studie finns hittills bara presenterad i form av ett abstract. Detta är viktiga fynd som ger stöd för dosintensitet och dostäthetskonceptet för adjuvant behandling av bröstcancer, denna strategi behöver dock ytterligare utvecklas och studeras. Vidare vore det viktigt att analysera resultaten och korrelera dessa till receptor- och menopausalstatus, innan och efter adjuvant kemoterapi. 

Sammanfattningsvis visar hittills publicerade studier att effekten av docetaxel synes mer likvärdig för patienter med receptorpositiv sjukdom jämfört med receptornegativ sjukdom medan effekten för paclitaxelinnehållande regimer synes vara klart mer tydlig för patienter med östrogenreceptornegativ sjukdom.

2.2         Adjuvant trastuzumabterapi 

HER2/neu (c-erbB-2) onkgenen överuttrycks i primär bröstcancer i frekvensen 10-30% beroende på vilken bröstcancerpopulation som studerats och med vilken metod genen analyserats. Tre stycken prospektiva och randomiserade studier är publicerade (Piccart-Gebhart et al. 2005), uppdaterad 2007, (Joensuu et al. 2006; Romond et al. 2005; Smith et al. 2007). I den hittills presenterade delen av HERA-studien jämfördes 1 års trastuzumab med ingen trastuzumabterapi, n=3.387 (Piccart-Gebhart et al. 2005), i den sammanslagna analysen av de nordamerikanska studierna ingick 3.351 patienter (Romond et al. 2005) (Level II). Båda dessa studier har en medianuppföljningstid på 2 år. FinHer-studien innehöll 231 randomiserade patienter, medianuppföljningstiden är 3 år. I HERA-studien gavs all trastuzumabbehandling i sekvens efter genomförd kemoterapi (Smith et al. 2007) (Level II). I hittills publicerade data från de nordamerikanska studierna är endast data från simultan behandling med paclitaxel och trastuzumab, precis som för HERA, 1 års total behandlingslängd med trastuzumab (Romond et al. 2005).

I FinHer-studien gavs trastuzumab under 9 veckor samtidigt med antingen docetaxel eller vinorelbin, patienterna fick därefter 3 cykler med FE₆₀C (Joensuu et al. 2006).

För samtliga tre trastuzumabbehandlingsstrategier hade man en signifikant effekt på hazard ratio för sjukdomshändelser: på 0,64 (95% konfidensintervall 0,54 – 0,76) i HERA-studien, 0,48 (95% konfidensintervall 0,39 – 0,59) i de sammanslagna amerikanska studierna och 0,42 i FinHer-studien (95% konfidensintervall 0,21 – 0,83).

Hazard ratio för överlevnad var 0,66 (95% konfidensintervall 0,47 – 0,91) i HERA-studien, 0,67 i N9821/NSABP B31 och i FinHer-studien 0,41 (95% konfidensintervall 0,16 – 1,08) (Level II) – man bör notera den mycket begränsade power som denna studie har. I absoluta tal har man i HERA-studien 90 dödsfall i kontrollarmen och 59 i trastuzumabarmen. I N9831/NSABP B31 studierna har man 92 dödsfall i kontrollarmen och 62 i trastuzumabarmen. I FinHer-studien har man 14 dödsfall i kontrollarmen och 6 i trastuzumabarmen.

Sammantaget visar alltså alla studierna en signifikant förbättring av den sjukdomsfria överlevnaden och möjligen föreligger en bättre effekt med simultan taxan/trastuzumabbehandling eller med den strategi som användes i FinHer-studien. Denna potentiellt bättre effekt i de nordamerikanska studierna balanseras dock till delar av en ökad risk för hjärttoxicitet enligt nedanstående beskrivning.

Man noterar vad gäller totalöverlevnad signifikanta fynd i HERA-studien och de sammanslagna amerikanska studierna men sannolikt beroende på låg power så har man inte detta fynd i FinHer-studien.

I HERA-studien utvecklade 0,6% av patienterna allvarlig hjärtsvikt, systolisk dysfunktion noterades hos 3% (Suter et al. 2007). Motsvarande data i NSABP B31 studien och N9831 studien är 3,6% respektive 2,5/3,3% som utvecklade svår hjärtsvikt (Romond et al. 2005; Tan-Chiu et al. 2005) (Suter, personligt meddelande). Vad gäller systolisk dysfunktion är detta rapporterat för 15,9% av patienterna i NSABP-studien och 14/17% i N9831-studien (Romond et al. 2005; Tan-Chiu et al. 2005) (Suter, personligt meddelande).

Man bör dock vara försiktig i denna typ av interstudiejämförelser eftersom kemoterapiregimer studieprotokoll och evaluering av hjärtfunktioner varierade mellan studierna. Man kan dock konstatera att i HERA-studien avslutade 4,3% av patienterna behandling beroende på hjärtdysfunktion medan motsvarande siffra var 15,6% i NSABP B31 studien.

I FinHer-studien finns det ingen rapport på någon allvarlig hjärtsvikt, 3,5% utvecklade systolisk dysfunktion. 

Vid San Antonio mötet 2005 presenterades de första data från BCIRG 006 studien där totalt 3.222 patienter ingick i studien och där man också studerade effekten av adjuvant trastuzumab samt om man kunde undvika att använda antracykliner för primär adjuvant bröstcancerbehandling. Tillägget av adjuvant trastuzumab gav för den antracyklininnehållande regimen ett hazard ratio för sjukdomsfri överlevnad på 0,49 (p=0,00000048) respektive en hazard ratio på 0,61 för den icke antracyklininnehållande armen (p=0,00015) genom tillägget av trastuzumab (Slamon et al. 2005). Denna studie är alltså ytterligare positivt stöd för adjuvant trastuzumabterapi. 

Sammantaget föreligger alltså Level I evidens för den primära endpointen sjukdomsfri överlevnad för de nu publicerade studierna med 1 års adjuvant trastuzumab. Behandlingslängden för adjuvant trastuzumab behöver studeras ytterligare.

2.3         Adjuvant bisfosfonatterapi 

Bisfosfonatterapi har hittills haft sin största tillämpning vid behandling av patienter med manifesta skelettmetastaser. I den adjuvanta situationen har tre studier med inalles 1.680 randomiserade patienter presenterats (Pavlakis and Stockler 2002). I denna Cochrane-overview finner man gränsvärdessignifikans för reduktion av skelettmetastaser (RR 0,73; 95% konfindensintervall 0,55-0,98; p=0,04) (Level I). Fynden från studierna är dock markerat heterogena. I den finländska studien som endast hade 299 randomiserade patienter, såg man ingen reduktion av antalet skelettmetastaser, men däremot såg man en signifikant högre frekvens av extraskeletala återfall (Saarto et al. 2004) (Level II). De andra två studierna visade dock en gynnsam effekt av bisfosfonatterapi (Diel et al. 1998; Powles et al. 2002). I den största studien ser man till och med en överlevnadsvinst för oralt clodronat (Powles et al. 2002).

2.4         Samordning mellan adjuvant tamoxifen ± kemoterapi ± radioterapi 

Det finns inga helt konklusiva data hur kemoterapin skall integreras med tamoxifenbehandlingen. De flesta anser dock att tamoxifen bör ges efter avslutad kemoterapi, det finns ett visst stöd från en nyligen presenterad randomiserad studie (Albain et al. 2002) (Level II).

Ingenting i litteraturen ger stöd för att påbörjandet av radioterapi efter genomförd kemoterapi ger en försämrad överlevnad (Recht et al. 1996; Wallgren et al. 1996) (Level I). Det finns retrospektiva observationer som visar att man möjligen får en ökad risk för lungfibros om man simultant kombinerar radioterapi och tamoxifen (Bentzen et al. 1996). Dessa observationer har ej kunnat styrkas i andra undersökningar (Lind 1999).

En liten metaanalys finns genomförd för tre studier jämförande risken för samsidigt bröstcancerrecidiv efter sekventiell radioterapi följt av tamoxifen eller samtidigt given terapi (Ahn et al. 2005; Bentzen and Yarnold 2005; Harris et al. 2005; Pierce et al. 2005). Ingen av studierna visar ett signifikant resultat, två av de tre studierna visar en icke signifikant trend att sekventiell terapi är att föredra (Ahn et al. 2005; Pierce et al. 2005). I den danska studien med postoperativ radioterapi till postmenopausala patienter gavs adjuvant tamoxifen för 1 år samtidigt och denna studie visade en signifikant överlevnadsvinst för den postoperativa radioterapin (p=0,03) (Overgaard et al. 1999).

2.5         Prediktion av vilka som har nytta av behandling eller ej 

Microarray-analyser av flera tusen gener under det senaste året har gjort att man börjar ana komplexiteten i bröstcancersjukdomen (Hedenfalk et al. 2001; Miller et al. 2005b; Pawitan et al. 2005; Perou C et al. 2000; Sorlie et al. 2001; van de Vijver et al. 2002; Wang et al. 2005). Data indikerar att bröstcancersjukdomen sannolikt kan indelas i flera relevanta biologiska undergrupper. Microarrayteknologin har också visat sig vara värdefull för att utmana den nuvarande histopatologiska Elstongraderingen i tre undergrupper. Två studier finns publicerade som visar att microarrayklassifikation ger en separation av bröstcancer i två huvudgrupper istället för tre huvudgrupper som Elstonklassifikationen ger (Ivshina et al. 2006; Sotiriou et al. 2006). Genexpressionsanalyser och de statistiska analysstrategierna har dock kritiserats, speciellt bör man notera behovet av stora patientmaterial och att data skall valideras (Eden et al. 2004; Michiels et al. 2005). På sikt kommer denna typ av analyser förhoppningsvis att kunna ge en mer detaljerad och bättre prognostisk information på individnivå och förhoppningsvis kan man också på ett bättre sätt prediktera effekten av olika behandlingsstrategier.

 Urokinas-urokinase-type plasminogen activator (uPA) och dess plasminogen activator inhibitor (PAI-1) är en validerad prognosfaktor som anses ha högst möjliga vetenskapliga evidens angående klinisk användbarhet för bröstcancer (Harbeck et al. 2002a; Harbeck et al. 2002b), men uPA/PAI-1 används ej rutinmässigt. Anledningen är delvis oklar men det största tilläggsvärdet av ytterligare prognosfaktorer föreligger för lymfkörtelnegativa patienter, dessa tumörer är ofta något mindre och uPA/PAI-1 analysen kräver i sin nuvarande form fryst tumörvävnad.

 Man finner vidare i retrospektiva undersökningar att patienter med muterat p53 eller ökade proteinnivåer av p53 i sina bröstcancrar har sämre effekt av tamoxifenterapi (Bergh et al. 1995; Berns et al. 1998). Veckovis doxorubicin är signifikant sämre för behandling av lokalt avancerad och metastatisk bröstcancer om patienterna har p53-muterade tumörer jämfört med om de har vild-typ p53 (Aas et al. 1996). Patienter med lokalt avancerad bröstcancer vars tumörer uppvisade muterat p53 hade sämre effekt av FEC jämfört med paclitaxel (Kandioler-Eckersberger et al. 2000). En annan studie har i princip visat motsatta resultat utnyttjande en antracyklinbaserad terapi (Bertheau et al. 2002; Bertheau et al. 2007).

Patienter med tumörer med ökat proteinuttryck eller genamplifiering av HER2/neu har sämre prognos. Huruvida HER2/neu också är en behandlingsprediktiv faktor är för närvarande föremål för fortsatta studier. Konsensus råder dock att validerat överuttryck av HER2/neu status är förutsättning för terapi med trastuzumab. Det finns studier som påvisar ett samband mellan respons på antracyklinterapi och överuttryck av HER2/neu (Paik et al. 1998; Thor et al. 1998). Andra data indikerar att totaldos och dosintensitet av epirubicin i relation till effekt av terapin i första hand är att relatera till topoisomeras II alfa status, gen belägen i närhet och frekvent co-amplifiering med HER2/neu genen (Tanner et al. 2006). Liknande observationer har också publicerats av andra (Di Leo et al. 2002). Det finns också publicerat ett prediktivt värde både för topoisomeras II alfa-amplifieringar och deletioner (Knoop et al. 2005). 

För praktiskt inriktade råd som dock ej i alla avseenden är evidensbaserade hänvisas till St Gallen konsensus dokument (Goldhirsch et al. 2007). Behandlingsstrategier och riskfaktoranalys i enlighet med St Gallen-kriterierna som kan detaljstuderas i tabell 2 (Goldhirsch et al. 2007). Svenska Bröstcancergruppen har i stort anammat den indelning och de behandlingsrekommendationer som framföres i detta konsensusdokument undantaget att gruppen känner viss hesitation angående hur väl validerat kärlinväxt är som prognos-/riskfaktor, samt att vi fortfarande tillmäter risknivå väsentlig betydelse i val av terapi.

2.6         Aktuella frågeställningar för optimering av den adjuvanta terapin 

En av de centrala problemställningarna är att utnyttja prognostiska och prediktiva faktorer för att ge behandlingen till de patienter som verkligen har nytta av den, det vill säga att undvika både över- och underbehandling. Målsättningen för framtiden är att kunna skräddarsy behandlingen på individbasis.  

För hormonberoende, receptorpositiv bröstcancer finns det allt mer data som talar för att hormonell behandling skulle för denna patientgrupp kunna vara ett alternativ till kemoterapi. Den optimala terapiuppläggningen av olika hormonpreparat, möjligen kombinerat med kemoterapi, är i dagsläget förborgat. Vidare inväntar vi längre uppföljning och ytterligare data från andra adjuvanta studier med aromatashämmare.

Vidare pågår studier för att evaluera den potentiella betydelsen av att ge kemoterapi mer optimalt till varje individ, doserande de ingående drogerna till patienterna får toxicitet, eftersom det finns data som indikerar sämre effekt av behandlingen för patienter som ej utvecklar toxicitet.

3.           Behandlingsrekommendationer för adjuvant terapi 

3.1         Övergripande rekommendation 

Vid handläggning av varje individ skall man givetvis göra en sammanvägd analys avseende risk för återfall kombinerad med en analys avseende potentiell nytta av endokrin terapi, kemoterapi, trastuzumab och radioterapi i relation till tumörens biologiska egenskaper. Den tillgängliga arsenalen av behandlingsprediktiva faktorer innefattande receptorer ger en god vägledning oaktat att även hos patienter som har en förmodat hormonkänslig sjukdom eller som har överutryck av HER2/neu onkgenen så har endokrin terapi respektive trastuzumab endast effekt hos ungefär hälften av individerna i respektive grupp. Det är alltså tyvärr fortfarande så att vi därför måste acceptera överbehandling hos relativt stora patientgrupper beroende på avsaknaden av optimalt fungerande behandlingsprediktiva faktorer. En delvis alternativ strategi är att man vid bedömningen av varje individ i första hand gör en bedömning av tumörens förmodade endokrina känslighet, följt av en riskanalys i valet av adjuvant systembehandling (Goldhirsch et al. 2007). Man indelar tumörer i endokrint känsliga (tydligt receptorpositiva, östrogenreceptorpositiva) ofullständigt endokrint känsliga (lägre grad av hormonreceptorpositivitet) samt endokrint icke känsliga (hormonreceptornegativa). Den exakta avgränsningen mellan endokrint känslig och ofullständigt endokrint känslig tumör är inte känd. HER2/neu positivitet är den andra behandlingsprediktiva faktorn som styr valet av terapi.  

I första hand bör patienterna givetvis erbjudas behandling i någon aktuell och pågående randomiserad studie.  

I dagsläget pågår SBG 2004-1/ABCSG 25 studien (SÖS-studien), där det potentiella värdet av dostät taxanbaserad och skräddarsydd terapi studeras jämfört med standarddoserad taxanbaserad terapi. I Sverige planeras också deltagande i studier där behandlingslängden med trastuzumab hos HER2/neu positiva studeras (SOLD). Vidare pågår på flera ställen projekt där tilläggsvärdet studeras av GnRH-analogterapi som tillägg till kemoterapi hos patienter som är premenopausala vid start av kemoterapi där patienterna därutöver dubbelrandomiseras mellan standardbehandling med tamoxifen och en aromatashämmare (SOFT). Vidare planeras för undergrupper av lymfkörtelnegativa studier av tilläggsvärdet av bevacizumab.

Kemoterapi 

3.2         Kemoterapi vid lymfkörtelnegativ bröstcancer 

För både pre- och postmenopausala patienter där tumören har bristande endokrin känslighet och/eller att riskfaktorer föreligger rekommenderas antracyklinbaserad polykemoterapi av typen FEC i adekvata doser i 6 cykler. AC (EC) i 4 kurer är ett något sämre alternativ. För kvinnor där antracykliner bedömes mindre lämpliga ges klassisk CMF i 6 kurer (Grade A).

3.3         Kemoterapi vid lymfkörtelpositiv bröstcancer 

För patienter med lymfkörtelpositiv sjukdom rekommenderas i allmänhet kemoterapi både för den pre- och postmenopausala gruppen, för individer med 1 – 3 positiva lymfkörtlar som har en starkt endokrint känslig tumör kan man, om inga andra riskfaktorer föreligger, överväga att enbart ge endokrin terapi. 

Som standardterapi rekommenderas taxan- antracyklinbaserad polykemoterapi, förslagsvis FE₁₀₀C x 3 följt av 3 kurer docetaxel 100 alternativt TAC givet i 6 kurer alternativt AC x 4 följt av paclitaxel x 4, samtliga dessa regimer ges var 3:e vecka (Grade A). Det finns data som indikerar att effekten med docetaxel är oberoende av receptorstatus medan effekten med paclitaxel synes vara större hos patienter som har receptornegativ sjukdom. Beroende på den ökade toxiciteten med taxanbehandling bör patientens biologiska ålder noggrant analyseras visavi förväntat tilläggsvärde av taxaninnehållande regimer visavi antracyklininnehållande regimer visavi enbart endokrin terapi. Två stycken randomiserade studier med taxaninnehåll och dostät strategi har presenterats, en av dessa visade signifikant överlevnadsvinst och denna typ av strategi kan alltså övervägas, patienter bör erbjudas inklusion och deltagande i SBG 2004-1/ABCSG 25 studien. 

3.4         Endokrin terapi

 Endokrin terapi bör i princip alltid ges till alla patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer (Grade A). Den endokrina terapin, tamoxifen och aromatashämmare, skall ges i sekvens efter kemoterapi.  

För individer med låg risk för återfall (lymfkörtelnegativ cancer, högt differentierad cancer, <10 mm och HER2/neu negativa cancrar) kan tamoxifen erbjudas, alternativt ingen adjuvant endokrin terapi (Grade A).  

För patienter med hormonreceptorpositiv cancer med bedömt intermediär risk för återfall (lymfkörtelnegativ cancer med riskfaktorer, 1 – 3 positiva axillymfkörtlar) rekommenderas tamoxifen följt av aromatashämmare i sekvens (Grade A).  

För högriskgruppen eller för patienter med HER2/neu amplifiering oavsett lymfkörtlstatus rekommenderas upfront aromatashämmare (Grade A). 

Aromatashämmare skall inte användas för pre-/perimenopausala patienter. 

För patienter med ökad risk på trombembolisk sjukdom (egen anamnes eller familjeanamnes) eller som har markerade tamoxifenbiverkningar rekommenderas aromatashämmarbehandling istället för tamoxifen (Grade A).

3.4         HER2/neu positiv primär bröstcancer och adjuvant trastuzumabterapi 

Patienter med säkerställd HER2/neu amplifiering (starkt immunohistokemiskt överuttryck (3+) från laboratorium med deltagande i kvalitetssäkringsarbete) bör erbjudas ett års adjuvant trastuzumabterapi (Grade A). Denna rekommendation gäller för patienter som har lymfkörtelpositiv sjukdom och för patienter som har lymfkörtelnegativ sjukdom i enlighet med de kriterier som förelåg i HERA-studien. Man bör notera att om man skall erbjuda adjuvant trastuzumabterapi skall patienten ha erhållit adjuvant kemoterapi. Trastuzumab kan antingen ges i sekvens efter genomförd kemoterapi ad modum HERA-studien eller simultant med taxanbehandling ad modum vad som gjordes i de två amerikanska samanalyserade studierna. Man bör då notera att man möjligen får en bättre effekt av trastuzumabbehandlingen, om den ges simultant, men detta sker på bekostnad av en ökad risk för hjärttoxicitet vilket gör att behandlingen i tydligt högre frekvens måste seponeras, vilket möjligen är förklaringen till att överlevnadseffekterna av given trastuzumabterapi synes i stort identiska vid jämförelsen mellan HERA-studien och de samanalyserade amerikanska studierna.

Det finns ingen dokumentation för att ge adjuvant trastuzumab utan tillhörande kemoterapi och data från den metastatiska situationen indikerar relativt tydligt en sämre effekt om aromatashämmare kombineras med adjuvant trastuzumab i indirekt jämförelse med motsvarande effekt som uppnås med taxanbehandling + trastuzumab.

3.5         Adjuvant bisfosfonatterapi  

Beroende på diskordanta data kan adjuvant bisfosfonatterapi ännu ej generellt rekommenderas (Grade C). 

NEOADJUVANT TERAPI OCH LOKALT AVANCERAD BRÖSTCANCER 

1.           Bakgrund 

Patienter med lokalt avancerad/primärt inoperabla tumörer, det vill säga T3-/T4-tumörer, eller patienter med fixerade axillymfkörtelmetastaser, eller med parasternala eller supraklavikulära metastaser rekommenderas alltid preoperativ terapi. I Sverige med mammografiscreening har endast några procent av primära bröstcancerpatienter en lokalt avancerad sjukdom. I länder utan mammografiscreening och i tredje världen är dessa siffror väsentligen högre. Dessa patienter bör behandlas med multimodal terapi, inkluderar ofta preoperativ kemoterapi, kirurgi, loko-regional strålbehandling och efterföljande hormonell behandling till receptorpositiva patienter. Med multimodal terapi uppnår ungefär 70% lokal kontroll och 5 och 10 års överlevnad har rapporterats att vara 30-40% (Bergh et al. 2001). Motsvarande 5 års överlevnad utan systembehandling har rapporterats vara 3,5-15% (Bergh et al. 2001).  

I fyra randomiserade studier med totalt 2.421 patienter har man undersökt värdet av neoadjuvant terapi, patienter med operabla tumörer har ingått (Fisher et al. 1997; Mauriac et al. 1991; Powles et al. 1995; Scholl et al. 1994) (Level I). Den kliniska tumörresponsen beskrevs i dessa studier vara 65-85%. I två av studierna kunde man visa att man statistiskt signifikant kunde öka möjligheten av bröstbevarande kirurgi (Fisher et al. 1997; Powles et al. 1995) (Level I). 

Det har genomförts en Cochrane-overview med inklusion av 14 randomiserade studier omfattande 5.500 kvinnor med operabel bröstcancer som erhöll neoadjuvant terapi. Man kunde ej påvisa någon skillnad i sjukdomsfri överlevnad eller totalöverlevnad om behandlingen gavs preoperativt eller postoperativt (Level I). Man kan med preoperativ behandling erbjuda bröstbevarande kirurgi till fler kvinnor. Antalet loko-regionala återfall var dock signifikant fler för dem som erhöll preoperativ terapi (hazard ratio 1,21, 95% konfidensintervall 1,02 – 1,43, p=0,03). Om man exkluderar de studier där kirurgi ej alltid var en obligat del av terapin så finner man för kvarvarande 8 studier icke någon formellt statistisk signifikant skillnad mellan neoadjuvant terapi och adjuvant terapi (HR 1,12, 95% konfidensintervall 0,92 – 1,37, p=0,25). 

I en randomiserad studie med 2.411 patienter undersöktes det potentiella tilläggsvärdet av docetaxel till en standardkombination av doxorubicin, cyklofosfamid (Bear et al. 2003). Medeltumörstorleken var 4,5 cm. Den objektiva remissionsfrekvensen med standardarm var 85,5% versus 90,7% med docetaxeltillägget, den kompletta remissionsfrekvensen ökade för den sistnämnda gruppen till 63,6% jämfört med 40,1% i standardarmen. Antalet histologiska kompletta remissioner var 26,1 i docetaxelarmen jämfört med 13,7 standardarmen (p<0,001) (Level II). Den potentiella implikationen av detta är att man på sikt möjligen kan se en överlevnadsvinst genom docetaxeltillägget. En viktig observation i denna studie är att patienter med receptornegativ sjukdom hade en högre responsfrekvens än de med receptorpositiv sjukdom. Studien är också uppdaterad till en medianuppföljning av 77,9 månader, docetaxeltillägget förbättrade något den sjukdomsfria överlevnaden men hade ingen signifikant effekt på totalöverlevnaden. Viktigaste fyndet var observationen att närvaron av patologiskt komplett remission var associerat med en signifikant förbättrad överlevnad (hazard ratio 0,33, 95% konfidensintervall 0,23 – 0,47, p<0,001) (Bear et al. 2006). Sammalunda har man i en randomiserad studie med 524 patienter undersökt det potentiella tilläggsvärdet av paclitaxel (Buzdar et al. 2002). Den sjukdomsfria överlevnaden var 0,83 i FAC standardarmen och 0,86 med paclitaxeltillägget (p=0,09). Effekten av neoadjuvant doxorubicin och docetaxel har jämförts med doxorubicin och cyklofosfamid, totalt 363 patienter. Det kunde ej påvisas någon signifikant skillnad i patologiskt kompletta remissionsfrekvensen, 21 respektive 24%, ej heller såg man någon skillnad i antalet recidiv efter 32 månader (Evans et al. 2005).

I en liten randomiserad studie som var planerad för 164 individer med HER2/neu positiv sjukdom studerades det potentiella tilläggsvärdet av neoadjuvant trastuzumab adderat till 4 cykler av paclitaxel följt av 4 cykler av FEC. Efter att 34 patienter hade fullföljt terapin avbröts studien av datamonitoreringskommittén eftersom den patologiska kompletta remissionsfrekvensen i enbart kemoterapiarmen var 25% och den var 66,7% i kombinationsarmen (p=0,02). Fem patienter i enbart kemoterapiarmen och 7 patienter i kombinationsarmen fick en mer än 10%-ig minskning av hjärtejektionsfraktionen (Level II-) (Buzdar et al. 2005). 

I Sverige randomiserades 237 patienter i den sedan november 2006 stängda EORTCs p53 studie där mer än 1.850 patienter randomiserades. Behandlingsarmarna bestod av docetaxel 3 kurer följt av docetaxel + epirubicin jämfört med en dosintensiv FEC-regim som var antingen FE₁₀₀C eller skräddarsydd och doseskalerad FEC-behandling. Huvudfrågeställningen var att undersöka huruvida p53 status hade betydelse för om huruvida patienter behöver taxanbaserad terapi eller ej och om man kan hitta molekylära expressionssignaturer som identifierar nytta eller bristande nytta av respektive behandlingsarm. I en av de första analyserna på ett mer begränsat antal patienter kunde man konstatera att för individer med receptornegativ sjukdom som fick histopatologiskt kompletta remissioner var det möjligt att identifiera gensignaturer som var starkt associerade med god effekt av FEC respektive taxanbaserad terapi (Bonnefoi et al. 2007). Studien är ej ännu analyserad avseende hela patientmaterialet och huvudfrågeställningen avseende p53 status kvarstår att undersöka.  

Man har också i olika studier undersökt värdet av hormonell terapi, främst tamoxifen, till patienter med lokalt avancerad bröstcancer eller som neoadjuvant terapi (Level II) (Cheung et al. 2000). Denna typ av terapi ska givetvis reserveras för dem som har säkerställt receptorpositiva tumörer. I två randomiserade studier med aromatashämmaren letrozol respektive anastrozol har man visat en högre responsfrekvens för dessa jämfört med tamoxifen (Ellis et al. 2001; Smith et al. 2005) (Level II). Aromatashämmaren letrozol respektive anastrozol var särskilt värdefull för patienter som hade tumörer som samtidigt var receptorpositiva och HER2/neu positiva och eller EGFr1 positiva (Ellis et al. 2001; Smith et al. 2005).

 2.           Aktuella frågeställningar 

Antalet randomiserade fas III studier för individer med lokalt avancerad bröstcancer eller där man av olika skäl vill erbjuda neoadjuvant terapi för operabel sjukdom har varit relativt få i relation till antalet studier som genomförts med adjuvanta behandlingskoncept. Detta kommer sannolikt att förändra sig eftersom man visat att man för neoadjuvant kemoterapi får likvärdiga resultat med motsvarande adjuvanta terapi. På senare år har patienter med lokalt avancerad bröstcancer eller operabel bröstcancer erbjudits inklusion i olika studier där man velat studera biologiska markörer i primärtumören och relatera deras uttryck till effekten av den givna terapin, inkluderande korttidsexpositionsförsök. Detta är ett högintressant forskningsfält som sannolikt kommer att få en fortsatt och ökad betydelse. Utöver att behandlingsprediktiva markörer kommer att studeras kommer sannolikt nästföljande generationer av studier också att försöka identifiera individer som svarar mindre bra på gängse terapier för att kunna erbjuda alternativa och potentiellt bättre behandlingsstrategier. 

3.           Behandlingsrekommendationer för neoadjuvant terapi av lokalt avancerad och operabel bröstcancer 

Denna grupp av patienter bör bedömas gemensamt av onkolog och kirurg som tillsammans bör bedöma status och tillsammans med patienten komma fram till ett behandlingsbeslut. Det är ett oavvisligt krav att invasivitet alltid måste bevisas med histologisk undersökning på en mellannåls/grovnålsbiopsi.  

Patienter med lokalt avancerad sjukdom bör alltid erbjudas neoadjuvant terapi, upp till 6 cykler med polykemoterapi, gärna med taxaninnehåll (Grade A). Patienter med receptornegativ sjukdom responderar bättre på terapin (Grade B). Vidare finns det indikationer på att patienter som har tumörer med hög proliferation har bättre nytta av terapin.

Samtliga patienter rekommenderas postoperativ loko-regional radioterapi. Hormonell adjuvant terapi ges alltid till patienter med LABC efter genomgången kemoterapi, kirurgi samt radioterapi. Till postmenopausala kvinnor ges i första hand aromatashämmare direkt medan pre-/perimenopausala ska erbjudas tamoxifen. Möjligheten att ge GnRH-analog till de som är fortsatt premenopausala efter kemoterapin kan övervägas för de yngre, de under 40-år. 

Responsbedömning bör absolut göras efter varje kur och om patienten progredierar bör patienten ånyo diskuteras vid gemensamt plenum. För patienter som ej responderat på den preoperativa terapin kan man överväga helt annan typ av terapi postoperativt.

Samtliga patienter rekommenderas postoperativ loko-regional radioterapi. 

Det alltså helt lege artis att erbjuda preoperativ (neoadjuvant) kemoterapi till patienter som har operabla tumörer (Grade A). 

För patienter med HER2/neu överuttryckande tumörer är det optimala behandlingsupplägget ej känt. Det finns data från en minimal studie som beskriver samtidigt användande av trastuzumab med taxan/antracyklinbaserad kemoterapi (Grade B), en alternativ strategi skulle kunna vara att ge några cykler med antracyklinbaserad terapi följt av taxanbaserad terapi som då kan kombineras med trastuzumab. 

Till äldre/åldrade patienter med lokalt avancerad bröstcancer med en primärt receptorpositiv sjukdom rekommenderas primär aromatashämmarbehandling (Grade B). Hos enstaka av dessa patienter behöver man ej heller operera deras primärtumör men det är mycket viktigt att patienterna i så fall följes kontinuerligt så att tumörprogress upptäckes tidigt. 

I Sverige planeras en fas II studie där man vill evaluera effekten av neoadjuvant bevacizumab som tillägg till epirubicin/docetaxel. Omfattande biopsi- och marköranalyser inklusive utvärdering av nyare radiologiska tekniker är centrala delar i PROMIX-studien. Patienter rekommenderas att få information om denna studie.

METASTATISK SJUKDOM

 1.           Bakgrund 

Systemiskt recidiv/fjärrmetastaser av bröstcancer anses med konventionella behandlingsmodaliteter vara en icke kurabel sjukdom. I retrospektiva genomgångar, noterar man att medianöverlevnaden, från 20-talet fram till 1970-1980, ökat från 21 till 43 månader (Todd et al. 1983) (Level III). Medianöverlevnaden anses ha ökat i storleksordningen nio månader efter att kemoterapi började användas, jämfört med perioden innan kemoterapi användes (Cold et al. 1993) (Level III), tillägg av antracykliner anses ge ytterligare några månader i överlevnadsförlängning (Bergh et al. 2001) (Level I). För närvarande dör knappt 1.500 kvinnor i bröstcancer i Sverige varje år, nästan alla av dem har metastatisk bröstcancer.

 1.1         Hormonell terapi vid metastatisk sjukdom 

En allmän princip är att patienter som har hormonkänsliga recidiv, i klinisk rutin i första hand bör erbjudas hormonell terapi. Till patienter med receptorpositiva recidiv ansåg man tidigare att tamoxifen (toremifen) var förstalinjespreparat (Level I). Nyligen publicerade randomiserade studier ger dock vid handen att tiden till sjukdomsprogress är längre för en aromatashämmare, där aromatashämmare jämförts med tamoxifen i första linjens terapi (Bonneterre et al. 2000; Mouridsen et al. 2001; Nabholtz et al. 2000) (Level I).  

I den största av studierna, omfattande 907 patienter, såg man förlängning av tid till progress från 6 månader med tamoxifen till 9,4 månader med letrozol (p=0,001), 65% av patienterna hade receptorpositiva tumörer (Mouridsen et al. 2001) (Level II). Denna studie är nyligen uppdaterad (Mouridsen et al. 2003). Man såg i överlevnadsanalysen av denna studie, utnyttjande Kaplan-Meyer överlevnadskurvor, ingen signifikant skillnad (log rank) men en icke signifikant trend utnyttjande Wilcoxon-modellen (p=0,07) (Level II).

En förlängd tid till sjukdomsprogress sågs i den mindre av studierna med anastrozol (n=353) (Nabholtz et al. 2000) (Level II). Däremot såg man i den internationella anastrozolstudien (n=668) ingen som helst skillnad mellan tamoxifen och anastrozol, sannolikt beroende på att receptornegativa patienter i relativt hög grad (ungefär 45% känt receptorpositiva) inkluderats i denna studie (Bonneterre et al. 2000; Buzdar and Howell 2001) (Level II).

Dessa data talar för att man bör ge en aromatashämmare som första linjens terapi vid ett receptorpositivt återfall. Betydelsen att selektera endast receptorpositiva patienter för denna terapi framgår med all önskvärd tydlighet av den randomiserade europeiska anastrozolstudien som ej kunde visa någon som helst skillnad mellan tamoxifen och anastrozol. 

För patienter som erhållit tamoxifen som första linjens hormonella behandling vid metastatisk sjukdom är andrahandslinjen en aromatashämmare (anastrozol, letrozol)/aromatasinaktivator (exemestan). I sammanslagning och analys av de två separata anstrozolstudierna, där patienterna sviktat på tidigare tamoxifenterapi, var medianöverlevnaden 22,5 månader i megestrolacetatgruppen och 26,7 månader i anastrozolgruppen (Buzdar et al. 1998). Överlevnaden är beskriven i denna sammanslagna studie att vara signifikant bättre i anastrozolgruppen (p<0,025) (Buzdar and Howell 2001) (Level II). För letrozol finns det två randomiserade studier i denna situation (Buzdar et al. 2001; Dombernowsky et al. 1998). I den först publicerade studien (en trearmad studie med 550 patienter) visade man en signifikant bättre effekt för 2,5 mg letrozol jämfört med megestrolacetat (Dombernowsky et al. 1998) (Level II). Tid till behandlingssvikt var 5,1 och 3,2 månader för 2,5 mg respektive 0,5 mg av letrozol, motsvarande tid för megestrolacetat var 3,9 månader (Dombernowsky et al. 1998). 2,5 mg letrozol var signifikant bättre än 0,5 mg letrozol (p=0,002) (Dombernowsky et al. 1998). I den sist publicerade studien, med 602 patienter i den trearmade studien, är det en trend att letrozol på 0,5 mg var signifikant bättre än megestrolacetat för tid till progression, 6 månader mot 3 månader (p=0,044) men megestrolacetat är i denna studie ej sämre än letrozol 2,5 mg (Buzdar et al. 2001) (Level II). Gränsvärdessignifikans sågs för medianöverlevnad, 33 månader med letrozol 0,5 mg, 29 månader med letrozol 2,5 mg och 26 månader med megestrolacetat (p=0,053) (Buzdar et al. 2001). Exemestan i dosen 25 mg har likaledes jämförts med megestrolacetat i en randomiserad studie med 769 patienter (Kaufmann et al. 2000) (Level II). Man fann en signifikant (p=0,037) förlängd tid till progress för exemestan, 4,7 månader versus 3,8 månader. Medianöverlevnaden var likaledes signifikant längre för exemestan (p=0,039), medianvärdet hade vid studien rapporterande ej nåtts för exemestan, men var 28,4 månader för megestrolacetat. 

För patienter som har hormonreceptorpositiva recidiv och som sviktat på tamoxifen och aromatashämmare (anastrozol/letrozol) kan man möjligen pröva exemestan (Lonning et al. 2000) (Level III) eftersom denna medicin i en fas II studie hos några individer visat sig ge ett objektivt behandlingssvar. För majoriteten av patienterna är dock behandling med progesteronpreparat av typen megestrolacetat eller medroxiprogesteron det som rekommenderas som tredje linjen terapi.  

Behandling med aromatashämmare/inaktivator skall givetvis bara ske till patienter som är postmenopausala. För patienter i premenopausalt status måste man vid behandling med en aromatashämmare/inaktivator ge samtidig (konkomittant) behandling med LHRH-analog. Värdet av ooforektomi för HER2/neu positiva och receptorpositiva patienter som tillägg till tamoxifen för premenopausala patienter finns visat i en mindre randomiserad studie (Love et al. 2003). En icke långsökt analogi finns avseende verkningsmekanismen för aromatashämmare till den postmenopausala gruppen jämfört med ooforektomi hos den premenopausala gruppen, alltså med implikationer för de med HER2/neu och receptorpositiva tumörer. 

Värdet av LHRH-analogbehandling finns belyst i en publicerad randomiserad studie (Klijn et al. 2000) (Level II). 161 premenopausala patienter randomiserades i en trearmad studie till kombinationen av buserelin + tamoxifen jämfört med enbart buserelin respektive enbart tamoxifen. Den progressionsfria överlevnaden var signifikant högre i kombinationsarmen, 9,7 månader versus 6,3 respektive 5,6 månader (p=0,03) (Klijn et al. 2000) (Level II). Likaledes såg man i kombinationsarmen en signifikant överlevnadsvinst, 3,7 år, för kombinationsarmen jämfört med 2,5 respektive 2,9 år (p=0,01) (Klijn et al. 2000) (Level II).  

Det specifika antiöstrogenet fulvestrant har undersökts som andra linjens behandling vid avancerad bröstcancer, i en samanalys av två stycken prospektiva och randomiserade studier har effekten jämförts mot anastrozol. Medianöverlevnaden var i stort sett identisk för båda grupperna, 27,4 jämfört med 27,7 månader (Howell et al. 2005b) (Level II). I denna samanalys noterade man signifikant mindre besvär med ledbiverkningar med fulvestrant jämfört med anastrozol (p=0,0234). Fulvestrant har också jämförts i en prospektiv och randomiserad studie mot tamoxifen. Tid till sjukdomsprogress var 6,8 månader för fulvestrant och 8,3 månader för tamoxifen (hazard ratio 1,18, 95% konfidensintervall 0,98 – 1, 44, p=0,088) (Howell et al. 2004) om endast patienter med känt receptorstatus var med i analysen var tid till sjukdomsprogress 8,2 jämfört med 8,3 månader. Den objektiva antitumorala effekten var 31,6% med fulvestrant och 33,9% med tamoxifen (Howell et al. 2004) (Level II). I dagsläget pågår i Sverige och ett antal andra länder den randomiserade studien jämförande anastrozol + fulvestrant jämfört med enbart anastrozol som första linjes behandling för receptorpositiv bröstcancersjukdom.  

1.2         Kemoterapi vid metastatisk sjukdom 

Patienter som har ett receptornegativt recidiv eller ett kliniskt snabbt progredierande recidiv, speciellt i levern, bör alltid erbjudas primär antracyklinbaserad polykemoterapi. Paclitaxel, docetaxel och vinorelbin har i fas II-studier uppvisat imponerande responssiffror vid första linjens behandling och vid andra linjens behandling vid antracyklinsvikt vid metastatisk sjukdom (Bruno et al. 1995; Capri et al. 1996; Holmes et al. 1991; Johnson et al. 1996; Ravdin et al. 1995; Valero et al. 1995) (Level III). Liknande höga responssiffror ses också för mer dosintensiv, på individbasis utprovad, FEC-terapi med G-CSF-stöd (Level III). I fas III studier undersökande mer dosintensiva regimer ger nästan alltid ett bättre objektivt behandlingssvar, men endast i fåtal studier har dessa behandlingseffekter översatts i en förbättrad överlevnad jämfört med konventionell dosering (Carmo-Pereira et al. 1987; Ejlertsen et al. 1993; Engelsman et al. 1991; Malmström et al. 1997; Tannock et al. 1988) (Level I).

Antracyklininnehållande polykemoterapi ger en signifikant förbättring av medianöverlevnaden jämfört med CMF-baserad terapi (Fossati et al. 1998) (Level I). Resultaten i de enskilda studierna var dock ej statistiskt signifikanta, möjligen beroende på låg power i de enskilda studierna (Aisner et al. 1987; Brincker et al. 1984; Bull et al. 1978; Cummings et al. 1985; Smalley et al. 1977; Smalley et al. 1983; Tormey et al. 1984) (Level I). Ingen av dessa studier påvisade en bättre medianöverlevnad för icke antracyklininnehållande ("CMF"-liknande) regimer jämfört med antracyklinkombinationer (Brincker 1988) (Level I). I metaanalysen fann man dock att CMF-kombinationen med tillägg av prednisolon gav en likvärdig effekt med antracyklinkombination (Fossati et al. 1998) (Level I). Dessa typer av steroidkombinationer har dock sannolikt ett antal mindre önskvärda biverkningar. I denna metaanalys såg man också att polykemoterapi gav en signifikant bättre överlevnad än monokemoterapi (Fossati et al. 1998). Vidare såg man att högre doser, högre dosintensitet eller längre duration gav en signifikant bättre överlevnad (Fossati et al. 1998) (Level I). 

Trehundratjugosex patienter randomiserades mellan 75 mg doxorubicin/m² mot docetaxel 100 mg/m² (Chan et al. 1999). Den objektiva responsfrekvensen var för doxorubicinarmen 33%, för docetaxelarmen 48% (p=0,008). Tiden till sjukdomsprogress var 21 veckor i doxorubicinarmen och 26 veckor i docetaxelarmen (p= icke signifikant (ns)). Medianöverlevnaden var i stort sett identisk, 14 månader för doxorubicin och 15 månader för Docetaxel (p= icke signifikant (ns)). Man såg mera hjärttoxicitet, illamående, kräkningar, stomatit och febril neutropeni och allvariga infektioner i doxorubicinarmen. Diarré, neuropati och vätskeretention var mer vanligt förekommande i docetaxelarmen (Chan et al. 1999) (Level II).

Doxorubicin (75 mg/m²) är i en randomiserad studie jämfört med paclitaxel (200 mg/m²) med 331 patienter. Signifikant bättre respons sågs i doxorubicinarmen, 41 versus 25% (p=0,003). Medianprogressionsfria intervallet var 7,5 versus 4,2 månader till förmån för doxorubicin (p=0,001). Medianöverlevnaden var icke signifikant skild, 18 månader för doxorubicin versus 15 månader för paclitaxel (Gamucci et al. 1998) (Level II).

Paclitaxel är i en randomiserad studie med 209 patienter jämfört med CMFP (Bishop et al. 1999) (Level II). Paclitaxel gavs i dosen 200 mg/m² versus klassisk per oral CMFP. Den objektiva responsfrekvensen var i paclitaxelarmen 29% medan den i CMFP-armen var 35% (p=0,37). Tid till sjukdomsprogress var 5,3 månader i paclitaxelarmen och i CMFP-armen var den 6,4 månader (p=0,25). Medianöverlevnaden var 17,3 månader i paclitaxelarmen mot 13,9 månader i den andra armen (p=0,068). I paclitaxelarmen såg man mer alopeci, perifer neuropati, myalgi och artralgi. I CMFP-armen såg man mer allvarlig leukopeni, trombocytopeni, mukosit och sjukdomsvård på grund av allvarliga infektioner. Livskvaliteten bedömdes vara i likvärdig i de båda armarna (Bishop et al. 1999) (Level II). 

Som första linjens terapi har 267 patienter med metastatisk sjukdom randomiserats mellan F₅₀₀A₅₀C₅₀₀ jämfört med A₅₀T₂₂₀ (Jassem et al. 2001). Signifikant mer responser (p=0,032) och längre tid till tumörprogression (p=0,034) sågs i paclitaxelarmen (AT). Medianöverlevnaden var likaledes signifikant bättre i paclitaxelarmen 23,3 versus 18,3 månader (p=0,013) (Jassem et al. 2001) (Level II).

Det finns ytterligare två studier presenterade som visar en statistiskt signifikant överlevnadsvinst med tillägget av taxan med antracyklin som första linjens kemoterapi, i dessa fall docetaxel (Bontenbal et al. 2005; Tubiana-Hulin et al. 2003). I dessa studier ingick 142 respektive 216 patienter som randomiserades mellan ET versus FEC respektive AT versus FAC (Bontenbal et al. 2005; Tubiana-Hulin et al. 2003). Medianöverlevnaden för den taxaninnehållande regimen var 34 jämfört med 28 månader respektive 22,6 jämfört med 16,2 månader (Bontenbal et al. 2005; Tubiana-Hulin et al. 2003) (Level I). Utöver dessa studier finns det fyra ytterligare studier som ej kunnat påvisa någon överlevnadsvinst genom taxantillägg (Biganzoli et al. 2002; Boneterre et al. 2001; Carmichael 2001; Jassem et al. 2001; Luck et al. 2000). Genomgående visar dock också dessa studier en något högre responsfrekvens för den taxaninnehållande armen (Biganzoli et al. 2002; Carmichael 2001; Luck et al. 2000; Nabholtz et al. 2003) (Level I). 

Inom ramen för Cochranesamarbetet har man identifierat 20 studier, därav är 17 publicerade med någon typ av resultat och 12 med någon typ eventdata (Ghersi et al. 2003). Man finner en statistiskt signifikant överlevnadsvinst om alla linjers terapi tas med och man registrerade 2.659 dödsfall av 3.643 randomiserade patienter (Level I). Om dock analysen inskränker sig till första linjens terapi är hazard ration ej längre signifikant (HR 0,92, 95% konfidensintervall 0,84-1,02, p=0,12). I den globala sammanställningen finner man dock en signifikant förlängning av tid till sjukdomsprogress (HR 0,87, 85% konfidensintervall, 0,81-0,93, p<0,0001), studierna påvisade dock markerade statistiska tecken på heterogenitet. 

1.3         Andra linjens kemoterapi vid metastatisk sjukdom 

I en studie med 392 patienter som tidigare erhållit antracyklinbaserad terapi jämfördes docetaxel mot mitomycin + vinblastin. Responsfrekvensen var signifikant högre i docetaxelgruppen (p<0, 0001) (Nabholtz et al. 1999). Tid till sjukdomsprogress var signifikant bättre för docetaxelarmen, 19 versus 11 veckor (p=0,001) (Nabholtz et al. 1999) (Level II). Medianöverlevnaden var likaledes förlängd, 11,4 versus 8,7 månader till förmån för docetaxel (p=0,0097) (Nabholtz et al. 1999). I en liknande, i huvudsak skandinavisk studie med 283 patienter med cross-over design, där docetaxel jämfördes med 5-FU + methotrexat gjorde man samma principiella observationer med en signifikant förbättrad tid till progression till förmån för docetaxel, 6,3 versus 3 månader (p<0,001) (Sjostrom et al. 1999) (Level II). I denna studie sågs dock ingen medianöverlevnadsskillnad, sannolikt beroende på cross-over designen.  

För antracyklinrefraktära patienter har man visat en signifikant överlevnadsvinst för vinorelbin jämfört med melphalan (Jones et al. 1995) (Level II). 

Nyligen finns det presenterat data där den per orala 5-FU lika drogen capecitabin kombinerats med docetaxel jämfört med enbart docetaxel i en randomiserad studie med 511 patienter (O'Shaughnessy et al. 2002). Kombinationen av docetaxel och capecitabin gav en statistiskt signifikant överlevnadsvinst (p=0,01), 13,7 månader jämfört med 11,1 månader för enbart docetaxel (O'Shaughnessy et al. 2002) (Level II).

 Under slutet av 80-talet och början av 90-talet genomfördes ett stort antal pilot-, fas I-, fas II- och registerbaserade studier som indikerade en överlevnadsvinst av konsoliderande högdos kemoterapi hos patienter som responderat på konventionell induktionskemoterapi (Antman et al. 1997; Ljungman et al. 1998) (Level III-V). Risken för selektionsbias som förklaring till dessa resultat framfördes (Rahman et al. 1997). I dagsläget finns data rapporterade från tre randomiserade och prospektiva studier med totalt 469 randomiserade patienter (Gluck et al. 2001; Lotz et al. 1999; Stadtmauer et al. 2000) (Level I). Ingen av dessa studier visade någon överlevnadsvinst för de patienter som erhållit högdos kemoterapi som konsolidering. Det finns alltså inget stöd för att använda sig av konsoliderande högdos kemoterapi med märgstöd efter konventionellt doserad kemoterapi (Bergh 2000) (Level I). 

1.4         Trastuzumab, bevacizumab och lapatinib vid metastatisk sjukdom 

I en öppen, ej randomiseras, studie med 222 inkluderade patienter studerades effekten av intravenöst givet trastuzumab i konventionell dosering, laddningsdos med 4 mg/kg följt av 2 mg/kg på veckovis basis (Cobleigh et al. 1999). 68% av patienterna hade erhållit tidigare adjuvant kemoterapi, 32% hade erhållit en tidigare kemoterapilinje för metastatisk sjukdom och 68% två linjers kemoterapi p g a metastatisk sjukdom (Cobleigh et al. 1999). Tjugosex % hade erhållit högdosterapi med stöd av egen benmärg, sammantaget var patienterna alltså tungt förbehandlade. Den objektiva remissionsfrekvensen med enbart trastuzumab var 15%, därav 3,6% kompletta remissioner (Cobleigh et al. 1999) (Level III). Hos de med starkt överuttryck, 3+ i en 2- gradig skala, var den objektiva remissionsfrekvensen 18% medan de med enbart 2+ hade en objektiv responsfrekvens på 6% (p=0,06) (Cobleigh et al. 1999). Mediandurationen av responsen var 9,1 månader (range 1,6->26 månader) (Cobleigh et al. 1999).

I en randomiserad studie undersöktes tilläggsvärdet av trastuzumab till kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi hos 469 utvärderingsbara patienter i en randomiserad studie (Slamon et al. 2001). För inklusion krävdes mätbar sjukdom hos kvinnor med metastatisk bröstcancer som hade samtidigt överuttryck av c-erbB-2 (HER2/neu) och bestod antingen av antracyklin, doxorubicin 60 mg/m² eller epirubicin 75 mg/m², kombinerat med cyklofosfamid i dosen 600 mg/m², allt givet var tredje vecka i totalt 6 cykler. För patienter som tidigare erhållit antracykliner gavs paclitaxel i dosen 175 mg/m² (Slamon et al. 2001). Den objektiva responsfrekvensen för enbart kemoterapibehandlade var 32%, för dem som erhöll kemoterapi i kombination med trastuzumab var motsvarande siffra 62% (p<0,001) (Slamon et al. 2001). Tid till sjukdomsprogress var 7,4 månader för kombinationen av trastuzumab + kemoterapi och 4,6 månader för enbart kemoterapi (p<0,001) (Slamon et al. 2001). Medianöverlevnaden var statistiskt signifikant förlängd för kombinationsarmen, 25,1 månader versus 20,3 månader (p=0,046) (Slamon et al. 2001) (Level II). Denna överlevnadsvinst är klart anmärkningsvärd eftersom ungefär 2/3 av patienterna i enbart kemoterapiarmen vid progress erbjöds trastuzumabterapi.  

Det finns ytterligare en prospektiv och randomiserad studie med trastuzumab, i denna studie docetaxel i båda armarna, ånyo cross-over design (Marty et al. 2005). Genom tillägget av trastuzumab till docetaxel fick man en 8,5 månaders medianöverlevnadsförlängning (p=0,0325) (Level II). I en överlevnadsanalys jämförde man patienter som ej överkrossades till kombinationsarmen vid tumörprogress med dem som primärt fick docetaxel + trastuzumab, medianöverlevnaden för den första gruppen var 16,6 månader medan den var 31,2 månader för den sistnämnda gruppen (Marty et al. 2005). Grad 3 och 4 neutropeni sågs oftare i kombinationsarmen, 32 jämfört med 22% i enbart docetaxelarmen. Neutropen feber sågs i 23% i kombinationsarmen jämfört med 17% i docetaxelarmen (Marty et al. 2005).  

Den monoklonala antikroppen bevacizumab är riktad mot VEGF (vascular endothelial growth factor). Det har genomförts två randomiserade studier vid metastatisk sjukdom, den ena studien undersökte effekten av tillägget av bevacizumab till capecitabin jämfört med capecitabin enbart för patienter som hade progredierat på tidigare linjes antracyklin/ taxanbehandling. Totalt ingick 462 individer och man såg ingen skillnad i progressionsfri överlevnad (hazard ratio 0,98, p=0,857) (Miller et al. 2005a) (Level II). Samma monoklonala antikropp har också undersökts tillsammans med första linjens terapi med paclitaxel jämfört med enbart paclitaxel (Miller et al. 2007). För denna behandlingsstrategi såg man en förbättring av den progressionsfria överlevnaden från 5,9 månader till 11,8 månader med kombinationsbehandlingen (hazard ratio 0,6, p<0,001). Trots detta var medianöverlevnaden i respektive grupp likvärdig, 26,7 månader jämfört med 25,2 månader (hazard ratio 0,88, p=0,16) (Miller et al. 2007). Antalet individer med grad 3 och 4 hypertension var 14,8% i bevacizumabgruppen versus 0% i kontrollarmen (p<0,001). Sammalunda såg man en statistiskt signifikant ökad frekvens av proteinuri, huvudvärk, cerebrovasculär ischemi och infektioner i kombinationsarmen jämfört med paclitaxelarmen (Miller et al. 2007) (Level II). Targetpopulation av patienter som har nytta av behandlingen är tyvärr ännu ej definierad. Detta är ett mycket angeläget forskningsområde.  

Tyrosinkinashämmaren lapatinib har studerats i en randomiserad studie för patienter som sviktat på antracyklin/taxanbehandling (Geyer et al. 2006). 324 patienter randomiserades mellan capecitabin enbart och lapatinib + capecitabin. Lapatinib är en tyrosinkinashämmare som hämmar både HER1 och HER2, betydelsen av respektive tyrosinkinas är ej fullständigt kartlagd och status i metastaslokalerna studerades ej heller hos patienterna i denna studie som hade progredierat på trastuzumab. Man såg i den publicerade analysen som var resultatet av en interimsanalys en tid till progress på 5,9 månader på kombinationen av lapatinib + capecitabin jämfört med 4,3 månader för enbart capecitabin (p=0,002). Studien bröts i samband med denna första interimsanalys och ingen överlevnadsvinst kunde konstateras (Geyer et al. 2006). Studien är uppdaterad i en ASCO-presentation (Geyer et al. 2007). I detta abstract beskrives en något sämre hazard ratio jämfört med originalpublikationen (Geyer et al. 2007). Lapatinibs mest intressanta egenskap är dess potentiella möjlighet att förhindra utvecklingen av hjärnmetastaser.  

2.           Bisfosfonater vid metastatisk sjukdom 

Bisfosfonater (i första hand clodronat, pamidronat, ibandronat, zoledronat) anses utöva sin effekt genom hämning av osteoklastaktiviteten. Det finns också data som indikerar en direkt antitumoral effekt av bisfosfonater. Bisfosfonater absorberas i allmänhet dåligt och ojämnt vid per oral tillförsel. De senare generationernas bisfosfonater har klart högre potens jämfört med första generationens bisfosfonater.

Det finns 19 randomiserade studier publicerade med totalt 1.962 kvinnor med avancerad bröstcancer med skelettmetastaser. Bisfosfonatterapi som tillägg till annan terapi gav en signifikant reduktion i utveckling av nya skelettmetastaser med 14% (RR 0,86; 95% konfidensintervall 0,8-0,91; p<0,00001) (Pavlakis and Stockler 2002). För intravenöst pamidronat givet 90 mg:s dos var den relativa risken 0,77 (95% konfidensintervall 0,69-0,87). För oralt clodronat hade man en riskreduktion med 16% (RR 0,84; 95% konfidensintervall 0,72-0,98; p=0,03) (Pavlakis and Stockler 2002) (Level I). Utöver ovanstående en nyligen presenterad randomiserad studie visar en bättre effekt för zoledronat jämfört med pamidronat (Coleman et al. 2001) (Level II). Man bör dock notera att zoledronat är en mycket potent bisfosfonat och om man använder denna bör man ha vaksamhet för hypokalcemi och vitamin D3/kalcium tillägg rekommenderas.

Enligt Cochrane översikten har man också i fyra studier noterat en reduktion av smärta samt i två studier förbättrad livskvalitet (Level I) (Pavlakis and Stockler 2002).

I tre studier med totalt 320 patienter med avancerad bröstcancer utan påvisade skelettmetastaser såg man en icke signifikant reduktion av skeletthändelser (RR 0,99; 0,67-1,47 p>0,9) (Pavlakis and Stockler 2002).

3.           Tillväxtfaktorerna erytropoietin och G-CSF/GM-CSF  

Erytropoietinbehandling har i upprepade randomiserade studier visat sig höja blodvärdet (Level I) hos en proportion av patienterna vilket också beskrivits vara associerat med förbättrad livskvalitet, men ingen av de prospektiva och randomiserade studierna har säkerställt visat en överlevnadsvinst (Level I) (Henriksson et al. 2001). Det är vidare ej fullständigt utrett att erytropoietinterapi alltid är ett bättre alternativ jämfört med transfusion. Det finns en publicerad bröstcancerstudie (Leyland-Jones 2003) och studier från andra tumörområden (ett par hals- huvudcancerstudier och en icke småcellig lungcancerstudie) (Henke et al. 2003) som visat en ogynnsam effekt av erytropoietin avseende tumörprogress/överlevnad, varför man i dagsläget bör ha stor försiktighet vid användandet av erytropoietin (Ahlqvist-Rastad et al. 2007).

Användandet av G-CSF/GM-CSF medger givande av högre kemoterapidoser/högre dosintensitet, men resulterar i allmänhet inte i någon överlevnadsvinst (Bergh 2001). I ett par adjuvanta bröstcancerstudier har G-CSF stödd kemoterapi resulterat i färre bröstcanceråterfall, och i en interimsanalys associerat med förbättrad överlevnad (Citron et al. 2003; Wilking et al. 2007) (Level II).

 4.           Aktuella frågeställningar för behandling av metastatisk sjukdom 

Centrala frågeställningar är identifiering av relevanta prediktiva/biologiska faktorer som ger vägledning om effekten av hormonell respektive cytostatisk terapi. Målsättningen på sikt är att bättre kunna erbjuda mer skräddarsydda regimer på basen av tumörernas biologiska egenskaper. Som ett led i detta kan man se utvecklingen av användandet av trastuzumab. Ett flertal droger testas för närvarande mot olika tyrosinkinaser med koppling till EGF- och VEGF-receptorfamiljerna. Målsättningen är att dessa behandlingsstrategier skall vara mer selektiva och skräddarsydda visavi definierade targets. Ett annat forskningsområde är att explorera det eventuella värdet av sekventiell behandling visavi konventionell polykemoterapi visavi så kallade ”dose dense regimens”. Effekten av olika droger och dosintensitetsregimer kommer rimligtvis också att studeras ytterligare i relation till tumörernas biologiska egenskaper.

 5.           Behandlingsrekommendationer för metastatisk bröstcancer 

5.1         Övergripande rekommendation  

Idealt bör patienter med metastatisk sjukdom inkluderas i kontrollerade studier. Näst bäst är populationsbaserade vårdprogram följt av prospektiva fas II-studier. Behandlingarna bör drivas till optimal palliation. För patienter med hormonreceptorpositiva tumörer är hormonbehandling valet så länge patienten har objektiv nytta och ej oacceptabla biverkningar. För behandling med kemoterapi gäller samma övergripande mål. Tidigare studier påtalar vikten av långvarig, kontinuerlig behandling jämfört med kort och intermittent behandling (Coates et al. 1987; Ejlertsen et al. 1993; Fossati et al. 1998) (Grade A). 

5.2         Hormonell terapi vid metastatisk sjukdom 

Skall endast användas till patienter med verifierat hormonkänsliga, receptorpositiva tumörer.  

Första linjens terapi: På basen av tillgängliga studier kan man nu anse att en aromatashämmare (anastrozol eller letrozol) är att betrakta som förstahandsval (Grade A). För den premenopausala gruppen är standardbehandlingen ooforektomi (medicinsk, radiologisk eller kirurgisk) kombinerat med tamoxifen (Grade B).

Andra linjens terapi: För patienter som erhållit aromatashämmare som första linjens terapi är tamoxifen numera att betrakta som andra linjens terapi (Grade A).

För patienter som erhållit tamoxifen (toremifen) som första linjens terapi är en aromatashämmare/aromatasinaktivator att betrakta som andra linjens standardterapi (Grade A).

Tredje linjens terapi: Fulvestrant har ej visat sig ge bättre effekt än vare sig tamoxifen eller anastrozol vid första eller andra linjens terapi men kan övervägas med dessa fakta för handen som ett möjligt alternativ till megestrolacetat. Huruvida megestrolacetat är överlägset fulvestrant eller vice versa är ej känt, fulvestrant har dock nackdelen att det måste ges som intramuskulär injektion.  

5.3         Kemoterapi vid metastatisk sjukdom 

Första linjens terapi: Antracyklinbaserad polykemoterapi (Grade A).

Andra linjens terapi: Docetaxel eller paclitaxel eller vinorelbin som singelpreparat eller i kombination, om dessa preparat ej givits i första linjens terapi (Grade A).

Tredje linjens terapi: Capecitabin alternativt 5-FU långtidsinfusioner, behandling helst inom ramen för studier (Grade B).  

5.4         Trastuzumab vid metastatisk sjukdom 

Behandling med trastuzumab skall erbjudas patienter med tumörer som har starkt överuttryck (IMH3+/FISH positivitet) av c-erbB-2 (HER2/neu) (Grade A).  

Patienter med immunohistokemiskt 2 och 3+ bör testas med FISH-teknik för konfirmation, patienter med 3+ överuttryck/amplifiering har bäst nytta av behandlingen och bör i första hand vara de som blir föremål för denna typ av terapi. Testningen sker med fördel på någon av metastaserna eftersom det ännu ej är fullt utrett huruvida primärtumörer har ett ekvivalent c-erbB-2 status jämfört med systemmetastaser. Behandling med trastuzumab bör i första hand ske i kombination med kemoterapi, under speciella omständigheter kan man tänka sig behandling med enbart trastuzumab.

5.5         Bevacizumab vid metastatisk sjukdom 

Bevacizumab ger vid första linjens paclitaxelbehandling en meningsfull förlängning av tid till sjukdomsprogress men ej förlängd överlevnad, i senare linjes terapi ser man ingen liknande behandlingseffekt (Grade C). 

5.6         Bisfosfonater vid metastatisk sjukdom 

För kvinnor med skelettmetastaser rekommenderas utöver standardbehandling (radioterapi, ortopedkirurgi, hormonell terapi till receptorpositiva tumörer, kemoterapi) tillägg av bisfosfonatterapi (Grade A). De tillgängliga drogerna har olika potens och per oral tillförsel ger aningen sämre behandlingseffekt, men val av drog och administrationssätt bör styras av övriga kliniska omständigheter. 

5.7         Antiemetika vid adjuvant kemoterapi och för vid metastatisk sjukdom 

Behandling med 5-HT₃ receptorblockerare mot akut illamående och kräkningar är standardbehandling för högemetogena regimer och rekommenderas rutinmässigt (Grade A). Sammalunda rekommenderas högdos steroidbehandling mot akut och fördröjt illamående och kräkningar (Grade A) (Ioannidis et al. 2000). För patienter med bristande kontroll av dessa åtgärder bör man överväga att använda en substans T-antagonist (Grade B). 

5.8         Tillväxtfaktorerna G-CSF och erytropoietin vid adjuvant kemoterapi och för vid metastatisk sjukdom 

För kurativt syftande kemoterapi är adekvat dosintensitet av betydelse. Tillägg av G-CSF bör då ges till de patienter som riskerar för låg dosintensitet (Grade A).

För palliativt syftande kemoterapi rekommenderas ej G-CSF. Istället rekommenderas i allmänhet dosreduktion (Grade A).

Om patienten har anemi som är associerad med försämrad funktionsförmåga bör erytropoietin eller transfusion ges (Grade C). Försiktighet är i dagsläget indicerat vid användandet av erytropoietin hos patienter med bröstcancer, speciellt hos de patienter där man har botande syfte med sin behandling. 

Redaktör: Jonas Bergh, medförfattare: Johan Ahlgren, Charlotta Dabrosin, Per Karlsson och Per Malmström med kommentarer av Lisa Rydén.
 

Referenser 

Aas T, Børresen A-L, Geisler S, Smith-Sørensen B, Johansen H, Varhaug J, Akslen L, and Lønning P. Specific p53 mutations are associated with de novo resistance to doxorubicin in breast cancer patients. Nature Medicine 2: 811-814, 1996.

Ahlqvist-Rastad J, Albertsson M, Bergh J, Birgegard G, Johansson P, Jonsson B, Kjellen E, Pahlman S, Zackrisson B, and Osterborg A. Erythropoietin therapy and cancer related anaemia: updated Swedish recommendations. Med Oncol 24: 267-272, 2007.

Ahn PH, Vu HT, Lannin D, Obedian E, DiGiovanna MP, Burtness B, and Haffty BG. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively managed breast cancer does not affect local relapse rates. Journal of Clinical Oncology 23: 17-23, 2005.

Aisner J, Weinberg V, Perloff M, Weiss R, Perry M, Korzun A, Ginsberg S, and Holland J. Chemotherapy versus chemoimmunotherapy (CAF v CAFVP v CMF each +/- MER) for metastatic carcinoma of the breast: a CALGB study. Cancer and Leukemia Group B. Journal of Clinical Oncology 5: 1523-1533, 1987.

Albain K, Green S, Ravdin P, Cobau C, Levine E, Ingle J, Pritchard K, Schneider D, Abeloff M, Norton L, Henderson I, Lew D, Livingston R, Martino S, Osborne C, and for SWOG E, CALGB, NCCTG and NCIC-CTG. Adjuvant chemohormonal therapy for primary breast cancer should be sequential instead of concurrent: intial results from intergroup trial 0100 (SWOG-8814). In: Thirty-Eighth Annual  Meeting  of American Society of Clinical Oncology, edited by Perry M. Orlando, FL: Am Soc Clin Onc, 2002, p. 36a, abstract 143.

Antman K, Rowlings P, Vaughan W, Palz C, Fay J, Fields K, Freytes C, Cale R, Hillner B, Holland H, Kennedy M, Klein J, Lazarus H, McCarthy Jr P, Saez R, Spitzer G, Stadtmauer E, Williams S, Wolff S, Sobocinski K, Armitage J, and Horowitz M. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell support for breast cancer in North America. Journal of Clinical Oncology 15: 1870-1879, 1997.

Basser RL, O'Neill A, Martinelli G, Green MD, Peccatori F, Cinieri S, Coates AS, Gelber RD, Aebi S, Castiglione-Gertsch M, Viale G, Price KN, and Goldhirsch A. Multicycle dose-intensive chemotherapy for women with high-risk primary breast cancer: results of International Breast Cancer Study Group Trial 15-95. Journal of Clinical Oncology 24: 370-378, 2006.

Baum M, Budzar AU, Cuzick J, Forbes J, Houghton JH, Klijn JG, and Sahmoud T. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 359: 2131-2139, 2002.

Baum M, Hackshaw A, Houghton J, Rutqvist, Fornander T, Nordenskjold B, Nicolucci A, and Sainsbury R. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: Results from the ZIPP study. European Journal of Cancer 42: 895-904, 2006.

Bear HD, Anderson S, Brown A, Smith R, Mamounas EP, Fisher B, Margolese R, Theoret H, Soran A, Wickerham DL, and Wolmark N. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. Journal of Clinical Oncology 21: 4165-4174, 2003.

Bear HD, Anderson S, Smith RE, Geyer CE, Jr., Mamounas EP, Fisher B, Brown AM, Robidoux A, Margolese R, Kahlenberg MS, Paik S, Soran A, Wickerham DL, and Wolmark N. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. Journal of Clinical Oncology 24: 2019-2027, 2006.

Bearman S, Green S, Gralow J, Barlow L, Hudis C, Wolff A, Ingle J, Hortobagyi G, Livingston R, and Martino S. SWOG/Intergroup 9623: A phase III comparison of intensive sequential chemotherapy to high dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell support (AHPCS) for primary breast cancer in women with ≥4 involved axillary lymph nodes. In: 41st Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, edited by Perry M. Orlando, FL: Journal of Clinical Oncology, 2005, p. 21s, abstract 572.

Bentzen SM, Skoczylas JZ, Overgaard M, and Overgaard J. Radiotherapy-related lung fibrosis enhanced by tamoxifen. Journal of the National Cancer Institute 88: 918-922, 1996.

Bentzen SM, and Yarnold JR. Sequential or concurrent tamoxifen and radiotherapy: to see or not to see--that is the question! Journal of Clinical Oncology 23: 6266-6267; author reply 6267, 2005.

Bergh J. Use of G-CSF and GM-CSF in patients with solid tumours. In: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and erythropoietin in haematology and oncology. Stockholm: Medical Products Agency, 2001, p. 78-103.

Bergh J. Where next with stem-cell-supported high-dose therapy for breast cancer? [comment]. Lancet 355: 944-945, 2000.

Bergh J, Jönsson P, Glimelius B, and Nygren P. A systematic overview of chemotherapy effects in breast cancer. Acta Oncologica 40: 253-281, 2001.

Bergh J, Norberg T, Sjögren S, Lindgren A, and Holmberg L. Complete sequencing of the p53 gene provides prognostic information in breast cancer patients, particularly in relation to adjuvant systemic therapy and radiotherapy. Nature Medicine 1: 1029-1034, 1995.

Berns E, Klijn J, van Putten W, de Witte H, Look M, Meijer-van Gelder M, Willman K, Portengen H, Benraad T, and Foekens J. p53 protein accumulation predicts poor response to tamoxifen therapy of patients with recurrent breast cancer. Journal of Clinical Oncology 16: 121-127, 1998.

Berry DA, Cirrincione C, Henderson IC, Citron ML, Budman DR, Goldstein LJ, Martino S, Perez EA, Muss HB, Norton L, Hudis C, and Winer EP. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. Journal of the American Medical Association 295: 1658-1667, 2006.

Bertheau P, Plassa F, Espie M, Turpin E, de Roquancourt A, Marty M, Lerebours F, Beuzard Y, Janin A, and de The H. Effect of mutated TP53 on response of advanced breast cancers to high-dose chemotherapy. Lancet 360: 852-854, 2002.

Bertheau P, Turpin E, Rickman DS, Espie M, de Reynies A, Feugeas JP, Plassa LF, Soliman H, Varna M, de Roquancourt A, Lehmann-Che J, Beuzard Y, Marty M, Misset JL, Janin A, and de The H. Exquisite sensitivity of TP53 mutant and basal breast cancers to a dose-dense epirubicin-cyclophosphamide regimen. PLoS Med 4: e90, 2007.

Biganzoli L, Cufer T, Bruning P, Coleman R, Duchateau L, Calvert AH, Gamucci T, Twelves C, Fargeot P, Epelbaum R, Lohrisch C, and Piccart MJ. Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology 20: 3114-3121, 2002.

Bines J, Oleske DM, and Cobleigh MA. Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. Journal of Clinical Oncology 14: 1718-1729, 1996.

Bishop JF, Dewar J, Toner GC, Smith J, Tattersall MH, Olver IN, Ackland S, Kennedy I, Goldstein D, Gurney H, Walpole E, Levi J, Stephenson J, and Canetta R. Initial paclitaxel improves outcome compared with CMFP combination chemotherapy as front-line therapy in untreated metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 17: 2355-2364., 1999.

Boneterre J, Dieras V, Tubiana-Hulin M, and al e. 6 cycles of epirubicin/docetaxel (ET) versus 6 cycles of 5 FU epirubicin/cyclophosphamide (FEC) as first line metastatic breast cancer (MBC) treatment. In: Thirty-Seventh Annual Meeting, edited by Perry M. San Francisco, CA: Proc Am Soc Clin Oncol, 2001, p. 42a, abstract 163.

Bonnefoi H, Potti A, Delorenzi M, Mauriac L, Campone M, Tubiana-Hulin M, Petit T, Rouanet P, Jassem J, Blot E, Becette V, Farmer P, Andre S, Acharya CR, Mukherjee S, Cameron D, Bergh J, Nevins JR, and Iggo RD. Validation of gene signatures that predict the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy: a substudy of the EORTC 10994/BIG 00-01 clinical trial. Lancet Oncol 2007.

Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF, Krzakowski M, Mauriac L, Koralewski P, Vergote I, Webster A, Steinberg M, and von Euler M. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. Journal of Clinical Oncology 18: 3748-3757., 2000.

Bontenbal M, Creemers GJ, Braun HJ, de Boer AC, Janssen JT, Leys RB, Ruit JB, Goey SH, van der Velden PC, Kerkhofs LG, Schothorst KL, Schmitz PI, Bokma HJ, Verweij J, and Seynaeve C. Phase II to III study comparing doxorubicin and docetaxel with fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: results of a Dutch Community Setting Trial for the Clinical Trial Group of the Comprehensive Cancer Centre. Journal of Clinical Oncology 23: 7081-7088, 2005.

Brincker H. Distant recurrence in breast cancer. Survival expectations and first choice of chemotherapy regimen. Acta Oncologica 27: 729-732, 1988.

Brincker H, Rose C, von der Maase H, and Dombernowsky P. A randomized study of CAF + TAM (tamoxifen) versus CMF + TAM in metastatic breast cancer. Proceedings of the America Society for Clinical Oncology 113 (abstract C-443), 1984.

Bruno S, Lira Puerto V, Mickiewicz E, Hegg R, Texeira C, Gaitan L, Martinez L, Fernandez O, Otero J, Kesselring G, Noguera C, Delgado G, Gaubert P, Delgade F, and Solidoro A. Phase II trial of weekly i.v. vinorelbine as a single agent in first-line advanced breast cancer chemotherapy. American Journal of Clinical Oncology 18: 392-396, 1995.

Budman D, Berry D, Cirrincione C, Henderson I, Wood W, Weiss R, Ferree C, Muss H, Green M, Norton L, and Frei Er. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. The Cancer and Leukemia Group B. Journal of the National Cancer Institute 90: 1205-1211, 1998.

Bull J, Tormey D, Li S, Carbone P, Falkson G, Blom J, Perlin E, and Simon R. A randomized comparative trial of adriamycin versus methotrexate in combination drug therapy. Cancer 41: 1649-1657, 1978.

Buzdar A, Douma J, Davidson N, Elledge R, Morgan M, Smith R, Porter L, Nabholtz J, Xiang X, and Brady C. Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. Journal of Clinical Oncology 19: 3357-3366., 2001.

Buzdar A, and Howell A. Advances in aromatase inhibition: clinical efficacy and tolerability in the treatment of breast cancer. Clinical Cancer Research 7: 2620-2635, 2001.

Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, Booser DJ, Thomas ES, Theriault RL, Pusztai L, Green MC, Arun BK, Giordano SH, Cristofanilli M, Frye DK, Smith TL, Hunt KK, Singletary SE, Sahin AA, Ewer MS, Buchholz TA, Berry D, and Hortobagyi GN. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. Journal of Clinical Oncology 23: 3676-3685, 2005.

Buzdar AU, Jonat W, Howell A, Jones SE, Blomqvist CP, Vogel CL, Eiermann W, Wolter JM, Steinberg M, Webster A, and Lee D. Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma: results of a survival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trials. Arimidex Study Group. Cancer 83: 1142-1152., 1998.

Buzdar AU, Singletary SE, Valero V, Booser DJ, Ibrahim NK, Rahman Z, Theriault RL, Walters R, Rivera E, Smith TL, Holmes FA, Hoy E, Frye DK, Manuel N, Kau SW, McNeese MD, Strom E, Thomas E, Hunt K, Ames F, Berry D, and Hortobagyi GN. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial. Clin Cancer Res 8: 1073-1079, 2002.

Capri G, Tarenzi E, Fulfaro F, and Gianni L. The role of taxanes in the treatment of breast cancer. Seminars in Oncology 23: 68-75, 1996.

Carmichael J. UKCCCR trial of epirubicin and cyclophosphamide (EC) vs epirubicin and Taxol (ET) in the first line treatment of women with metastatic breast cancer (MBC). In: Thirty-Seveth Annual Meeting, edited by Perry M. San Francisco, CA: Proc Am Soc Clin Oncol, 2001, p. 22a (abstract 84).

Carmo-Pereira J, Costa F, Henriques E, Godinho F, Cantinho-Lopes M, Sales-Luis A, and Rubens R. A comparison of two doses of adriamycin in the primary chemotherapy of disseminated breast carcinoma. British Journal of Cancer 56: 471-473, 1987.

Chan S, Friedrichs K, Noel D, Pinter T, Van Belle S, Vorobiof D, Duarte R, Gil Gil M, Bodrogi I, Murray E, Yelle L, von Minckwitz G, Korec S, Simmonds P, Buzzi F, Gonzalez Mancha R, Richardson G, Walpole E, Ronzoni M, Murawsky M, Alakl M, and Riva A. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. The 303 Study Group. Journal of Clinical Oncology 17: 2341-2354., 1999.

Cheung KL, Howell A, and Robertson JF. Preoperative endocrine therapy for breast cancer. Endocr Relat Cancer 7: 131-141, 2000.

Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, Hudis C, Winer EP, Gradishar WJ, Davidson NE, Martino S, Livingston R, Ingle JN, Perez EA, Carpenter J, Hurd D, Holland JF, Smith BL, Sartor CI, Leung EH, Abrams J, Schilsky RL, Muss HB, and Norton L. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. Journal of Clinical Oncology 21: 1431-1439, 2003.

Coates A, Gebski V, Bishop J, Jeal P, Woods R, Snyder R, Tattersall M, Byrne M, Harvey V, Gill G, Simpson J, Drummond R, Browne J, van Cooten R, and Frobes J. Improving the quality of life during chemotherapy for advanced breast cancer. a comparison of intermittent and continuous treatment strategies. New England Journal of Medicine 317: 1490-1495, 1987.

Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, Paridaens R, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Colleoni M, Lang I, Del Mastro L, Smith I, Chirgwin J, Nogaret JM, Pienkowski T, Wardley A, Jakobsen EH, Price KN, and Goldhirsch A. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. Journal of Clinical Oncology 25: 486-492, 2007.

Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, Wolter JM, Paton V, Shak S, Lieberman G, and Slamon DJ. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. Journal of Clinical Oncology 17: 2639-2648, 1999.

Cold S, Jensen N, Brincker H, and Rose C. The influence of chemotherapy on survival after recurrence in breast cancer - A population-based study of patients treated in the 1950s, 1960s and 1970s. European Journal of Cancer 29A: 1146-1152, 1993.

Coleman R, Apffelstaedt J, Gordon D, Major P, Mackey J, Howell A, Theirault R, Yambros Y, Chen B, and Reitsma D. Zometa is effective and well tolerated in the prevention of skeletal related events secondary to metastatic breast cancer treated with hormonal therapy. In: ECCO 11, the European Coancer Conference, edited by Smyth J. Lisbon: European Journal of Cancer, 2001, p. 152, abstract 553.

Coombes R, Bliss J, Wils J, Morvan F, Espie M, Amadori D, Gambrosier P, Richards M, Aapro M, Villar-Grimalt A, McArdle C, Perez-Lopez F, Vassilopoulos P, Ferreira E, Chilvers C, Coombes G, Woods E, and Marty M. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy in premenopausal women with axillary node-positive operable breast cancer: results of a randomized trial. The International Collaborative Cancer Group. Journal of Clinical Oncology 14: 35-45, 1996.

Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, Jones SE, Alvarez I, Bertelli G, Ortmann O, Coates AS, Bajetta E, Dodwell D, Coleman RE, Fallowfield LJ, Mickiewicz E, Andersen J, Lonning PE, Cocconi G, Stewart A, Stuart N, Snowdon CF, Carpentieri M, Massimini G, and Bliss JM. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. New England Journal of Medicine 350: 1081-1092, 2004.

Coombes RC, Howell A, Emson M, Peckitt C, Gallagher C, Bengala C, Tres A, Welch R, Lawton P, Rubens R, Woods E, Haviland J, Vigushin D, Kanfer E, and Bliss JM. High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation as adjuvant therapy for primary breast cancer patients with four or more lymph nodes involved: long-term results of an international randomised trial. Annals of Oncology 16: 726-734, 2005.

Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE, Jassem J, Van de Velde CJ, Delozier T, Alvarez I, Del Mastro L, Ortmann O, Diedrich K, Coates AS, Bajetta E, Holmberg SB, Dodwell D, Mickiewicz E, Andersen J, Lonning PE, Cocconi G, Forbes J, Castiglione M, Stuart N, Stewart A, Fallowfield LJ, Bertelli G, Hall E, Bogle RG, Carpentieri M, Colajori E, Subar M, Ireland E, and Bliss JM. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 369: 559-570, 2007.

Cummings F, Gelman R, and Horton J. Comparison of CAF versus CMFP in metastatic breast cancer: analysis of prognostic factors. Journal of Clinical Oncology 3: 932-940, 1985.

Davidson NE, O'Neill AM, Vukov AM, Osborne CK, Martino S, White DR, and Abeloff MD. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101 (E5188). Journal of Clinical Oncology 23: 5973-5982, 2005.

Del Mastro L, Catzeddu T, and Venturini M. Infertility and pregnancy after breast cancer: current knowledge and future perspectives. Cancer Treatment Reviews 32: 417-422, 2006.

Del Mastro L, Venturini M, Sertoli MR, and Rosso R. Amenorrhea induced by adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: prognostic role and clinical implications. Breast Cancer Research and Treatment 43: 183-190, 1997.

Di Leo A, Gancberg D, Larsimont D, Tanner M, Jarvinen T, Rouas G, Dolci S, Leroy JY, Paesmans M, Isola J, and Piccart MJ. HER-2 amplification and topoisomerase IIalpha gene aberrations as predictive markers in node-positive breast cancer patients randomly treated either with an anthracycline-based therapy or with cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil. Clin Cancer Res 8: 1107-1116, 2002.

Diel I, Solomayer E-F, Costa S, Gollan C, Goerner R, Wallweiner D, Kaufmann M, and Bastert G. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. New England Journal of Medicine 339: 357-363, 1998.

Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, Leonard R, Panasci L, Bellmunt J, Bezwoda W, Gardin G, Gudgeon A, Morgan M, Fornasiero A, Hoffmann W, Michel J, Hatschek T, Tjabbes T, Chaudri HA, Hornberger U, and Trunet PF. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. Journal of Clinical Oncology 16: 453-461., 1998.

EBCTCG. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365: 1687-1717, 2005.

EBCTCG. Ovarian ablation in early breast cancer: overview of the randomised trials. Lancet 348: 1189-1196, 1996.

EBCTCG. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 352: 930-942, 1998a.

EBCTCG. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. Lancet 339: 1-15, 71-85, 1992.

EBCTCG. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 351: 1451-1467, 1998b.

Eden P, Ritz C, Rose C, Ferno M, and Peterson C. "Good Old" clinical markers have similar power in breast cancer prognosis as microarray gene expression profilers. European Journal of Cancer 40: 1837-1841, 2004.

Ejlertsen B, Pfeiffer P, Pedersen D, Mouridsen H, Rose C, Overgaard M, Sandberg E, and Kristensen B. Decreased efficacy of cyclophosphamide, epirubicin and 5-fluorouracil in metastatic breast cancer when reducing treatment duration from 18 to 6 months. European Journal of Cancer 29A: 527-531, 1993.

Ellis MJ, Coop A, Singh B, Mauriac L, Llombert-Cussac A, Janicke F, Miller WR, Evans DB, Dugan M, Brady C, Quebe-Fehling E, and Borgs M. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. Journal of Clinical Oncology 19: 3808-3816, 2001.

Engelsman E, Klijn J, Rubens R, Wildiers J, Beex L, Nooij M, Rotmensz N, and Sylvester R. "Classical" CMF versus a 3-weekly intravenous CMF schedule in postmenopausal patients with advanced breast cancer. An EORTC breast cancer co-operative group phase III trial (10808). European Journal of Cancer 27: 966-970, 1991.

Evans TR, Yellowlees A, Foster E, Earl H, Cameron DA, Hutcheon AW, Coleman RE, Perren T, Gallagher CJ, Quigley M, Crown J, Jones AL, Highley M, Leonard RC, and Mansi JL. Phase III randomized trial of doxorubicin and docetaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as primary medical therapy in women with breast cancer: an anglo-celtic cooperative oncology group study. Journal of Clinical Oncology 23: 2988-2995, 2005.

Fisher B, Anderson S, DeCillis A, Dimitrov N, Atkins JN, Fehrenbacher L, Henry PH, Romond EH, Lanier KS, Davila E, Kardinal CG, Laufman L, Pierce HI, Abramson N, Keller AM, Hamm JT, Wickerham DL, Begovic M, Tan-Chiu E, Tian W, and Wolmark N. Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25. Journal of Clinical Oncology 17: 3374-3388, 1999.

Fisher B, Anderson S, Wickerham D, DeCillis A, Dimitrov N, Mammounas E, Wolmark N, Pugh R, Atkins J, Meyers F, Abramson N, Wolter J, Bornstein R, Levy L, Romond E, Caggiano V, Grimaldi M, Jochimsen P, and Deckers P. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22. Journal of Clinical Oncology 15: 1858-1869, 1997.

Fisher B, Brown A, Dimitrov N, Poisson R, Redmond C, Margolese R, Bowman D, Wolmark N, Wickerham D, Kardinal C, Shibata H, Paterson A, Sutherland C, Robert N, Joyce Ager P, Levy L, Wolter J, Wozniak T, Fisher E, and Deutsch M. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. Journal of Clinical Oncology 8: 1483-1496, 1990.

Forbes J, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, and Baum M. ATAC: 100 month median follow-up (FU) shows continued superior efficacy and no excess fracture risk for anastrozole (A) compared with tamoxifen (T) after treatment completion. In: 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, Tx: Breast Cancer Research and Treatment, 2007, p. S12, abstract 41.

Fossati R, Confalonieri C, Torri V, Ghislandi E, Penna A, Pistotti V, Tinazzi A, and Liberati A. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systemic review of published randomized trial involving 31,510 women. Journal of Clinical Oncology 16: 3439-3460, 1998.

French Epirubicin Study Group. Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5- year follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. Journal of Clinical Oncology 19: 602-611., 2001.

Fumoleau P, Kerbrat P, Romestaing P, Fargeot P, Bremond A, Namer M, Schraub S, Goudier MJ, Mihura J, Monnier A, Clavere P, Serin D, Seffert P, Pourny C, Facchini T, Jacquin JP, Sztermer JF, Datchary J, Ramos R, and Luporsi E. Randomized trial comparing six versus three cycles of epirubicin-based adjuvant chemotherapy in premenopausal, node-positive breast cancer patients: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 01 trial. Journal of Clinical Oncology 21: 298-305, 2003.

Gamucci T, Piccart M, Brüning P, Klijn J, Biganzoli L, Houston S, Coleman R, Van Vreckem A, Cleall S, Curran D, Awada A, Paridaens R, and centres obotE-IEp. Single agent taxol (T) versus doxorubicin (D) as first-line chemotherapy (C) in advanced breast cancer (ABC). Final results of an EORTC randomized study with crossover. In: Thirty-Fourth Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology, edited by Perry M. Los Angeles, CA: Am Soc Clin Oncol, 1998, p. 111a, abstract 428.

Geyer C, Martin A, Newstat B, Casey M, Berger M, Oliva C, Rubin S, Stein S, and Cameron D. Lapatinib (L) plus capecitabine (C) in HER2+ advanced breast cancer (ABC): Genomic and updated efficacy data. In: ASCO Annual MeetingJournal of Clinical Oncology, 2007, p. Abstract 1035.

Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, Jagiello-Gruszfeld A, Crown J, Chan A, Kaufman B, Skarlos D, Campone M, Davidson N, Berger M, Oliva C, Rubin SD, Stein S, and Cameron D. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine 355: 2733-2743, 2006.

Ghersi D, Wilcken N, Simes J, and Donoghue E. Taxane containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev CD003366, 2003.

Gianni A, and Bonadonna G. Five-year results of the randomized clinical trial comparing standard versus high-dose myeloblative chemotherapy in the adjuvant treatment of breast cancer with more than 3 positive nodes (LN+). In: Thirty-Seventh Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology, edited by Perry M. San Francisco, CA: Am Soc Clin Oncol, 2001, p. 21a, abstract 80.

Glimelius B, Bergh J, Brandt L, Brorsson B, Gunnars B, Hafström L, Haglund U, Högberg T, Janunger K, Jönsson P-E, Karlsson G, Kimby E, Lamnevik G, Nilsson S, Norrlander M, Nygren P, Permert J, Ragnhammar P, and Sörenson S. Summary and conclusions. In: Chemotherapy for Cancer A Critical Review of the Literature, edited by Jonsson E. Stockholm: SBU. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care, 2001, p. 7-56.

Gluck S, Crump M, Stewart D, Levine M, Pritchard K, Kirkbride P, Dancey J, O´Reilly S, Shore T, Couban S, Girouard C, Abuzara H, Tu D, Marlin S, and Shepherd L. A randomized trial of high-dose chemotherapy (HDCT) with autologous peripheral blood stem cell support (asct) compared to standard chemo therapy (ct) in women with metastatic breast cancer: a National Cancer Institute of Canada (NCIC) clinical trials group study. In: ECCO 11 the European Cancer Conference, edited by Smyth J. Lisbon: European Journal of Cancer, 2001, p. s285, abstract 1052.

Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, and Senn HJ. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Annals of Oncology 18: 1133-1144, 2007.

Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, Castiglione M, Tu D, Shepherd LE, Pritchard KI, Livingston RB, Davidson NE, Norton L, Perez EA, Abrams JS, Cameron DA, Palmer MJ, and Pater JL. Efficacy of letrozole extended adjuvant therapy according to estrogen receptor and progesterone receptor status of the primary tumor: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group MA.17. Journal of Clinical Oncology 25: 2006-2011, 2007.

Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, Castiglione M, Tu D, Shepherd LE, Pritchard KI, Livingston RB, Davidson NE, Norton L, Perez EA, Abrams JS, Therasse P, Palmer MJ, and Pater JL. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. New England Journal of Medicine 349: 1793-1802, 2003.

Hanrahan EO, Broglio K, Frye D, Buzdar AU, Theriault RL, Valero V, Booser DJ, Singletary SE, Strom EA, Gajewski JL, Champlin RE, and Hortobagyi GN. Randomized trial of high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell support for high-risk primary breast carcinoma: follow-up at 12 years. Cancer 106: 2327-2336, 2006.

Harbeck N, Kates RE, Look MP, Meijer-Van Gelder ME, Klijn JG, Kruger A, Kiechle M, Janicke F, Schmitt M, and Foekens JA. Enhanced benefit from adjuvant chemotherapy in breast cancer patients classified high-risk according to urokinase-type plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type 1 (n = 3424). Cancer Research 62: 4617-4622, 2002a.

Harbeck N, Schmitt M, Kates RE, Kiechle M, Zemzoum I, Janicke F, and Thomssen C. Clinical utility of urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 determination in primary breast cancer tissue for individualized therapy concepts. Clin Breast Cancer 3: 196-200, 2002b.

Harris EE, Christensen VJ, Hwang WT, Fox K, and Solin LJ. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. Journal of Clinical Oncology 23: 11-16, 2005.

Hedenfalk I, Duggan D, Chen Y, Radmacher M, Bittner M, Simon R, Meltzer P, Gusterson B, Esteller M, Kallioniemi OP, Wilfond B, Borg A, and Trent J. Gene-expression profiles in hereditary breast cancer. New England Journal of Medicine 344: 539-548., 2001.

Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, Cirrincione CT, Goldstein LJ, Martino S, Ingle JN, Cooper MR, Hayes DF, Tkaczuk KH, Fleming G, Holland JF, Duggan DB, Carpenter JT, Frei E, 3rd, Schilsky RL, Wood WC, Muss HB, and Norton L. Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. Journal of Clinical Oncology 21: 976-983, 2003.

Henke M, Laszig R, Rube C, Schafer U, Haase KD, Schilcher B, Mose S, Beer KT, Burger U, Dougherty C, and Frommhold H. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 362: 1255-1260, 2003.

Henriksson R, Beckman L, and Lundgren L. Anaemia and non-heamatological malignancies - what is the evidence for the use of erythropoietin (rhEPO). In: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and erythropoietin in haematology and oncology. Stockholm: Medical Products Agency, 2001, p. 179-193.

Holmes F, Walters R, Theriault R, Forman A, Newton L, Raber M, Buzdar A, Frey D, and Hortobagyi G. Phase II trail of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 83: 1797-1805, 1991.

Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, and Tobias JS. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365: 60-62, 2005a.

Howell A, Pippen J, Elledge RM, Mauriac L, Vergote I, Jones SE, Come SE, Osborne CK, and Robertson JF. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer 104: 236-239, 2005b.

Howell A, Robertson JF, Abram P, Lichinitser MR, Elledge R, Bajetta E, Watanabe T, Morris C, Webster A, Dimery I, and Osborne CK. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. Journal of Clinical Oncology 22: 1605-1613, 2004.

Hudis C, Citron M, Berry D, Cirrincione C, Gradishar W, Davidson N, Martino S, Livingston R, Ingle J, Perez E, Abrams J, Schilsky R, Ellis M, Muss H, Norton L, and Winer E. Five year follow-up of INT C9741: dose-dense (DD) chemotherapy (CRx) is safe and effective. In: 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX: Breast Cancer Research and Treatment, 2005, p. Abstract 41.

Ioannidis JP, Hesketh PJ, and Lau J. Contribution of dexamethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence. Journal of Clinical Oncology 18: 3409-3422, 2000.

Ivshina AV, George J, Senko O, Mow B, Putti TC, Smeds J, Lindahl T, Pawitan Y, Hall P, Nordgren H, Wong JE, Liu ET, Bergh J, Kuznetsov VA, and Miller LD. Genetic reclassification of histologic grade delineates new clinical subtypes of breast cancer. Cancer Research 66: 10292-10301, 2006.

Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, Gnant M, Menzel C, Bauernhofer T, Seifert M, Haider K, Mlineritsch B, Steindorfer P, Kwasny W, Fridrik M, Steger G, Wette V, and Samonigg H. Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer - Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5. Journal of Clinical Oncology 20: 4621-4627, 2002.

Jakesz R, Jonat W, Gnant M, Mittlboeck M, Greil R, Tausch C, Hilfrich J, Kwasny W, Menzel C, Samonigg H, Seifert M, Gademann G, Kaufmann M, and Wolfgang J. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 366: 455-462, 2005.

Jassem J, Pienkowski T, Pluzanska A, Jelic S, Gorbunova V, Mrsic-Krmpotic Z, Berzins J, Nagykalnai T, Wigler N, Renard J, Munier S, and Weil C. Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: final results of a randomized phase III multicenter trial. Journal of Clinical Oncology 19: 1707-1715., 2001.

Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, Alanko T, Kataja V, Asola R, Utriainen T, Kokko R, Hemminki A, Tarkkanen M, Turpeenniemi-Hujanen T, Jyrkkio S, Flander M, Helle L, Ingalsuo S, Johansson K, Jaaskelainen AS, Pajunen M, Rauhala M, Kaleva-Kerola J, Salminen T, Leinonen M, Elomaa I, and Isola J. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. New England Journal of Medicine 354: 809-820, 2006.

Johnson S, Harper P, Hortobagyi G, and Pouillart P. Vinorelbine: an overview. Cancer Treatment Reviews 22: 127-142, 1996.

Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, Blamey R, Cuzick J, Namer M, Fogelman I, de Haes JC, de Matteis A, Stewart A, Eiermann W, Szakolczai I, Palmer M, Schumacher M, Geberth M, and Lisboa B. Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study. Journal of Clinical Oncology 20: 4628-4635, 2002.

Jones S, Holmes F, O'Shaughnessy J, Blum J, Vukelaj S, McIntyre K, Pippen J, Bordelon J, Kirby R, Sandbach J, Hyman W, Khandelwal P, Negron A, Richards D, Mennel R, Boehm K, Meyer W, Asmar L, Muss H, and Savin M. Extended follow-up and analysis by age of the US Oncology Adjuvant trial 9735: docetaxel/cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared to doxorubicin/cyclophosphamide and is well-tolerated in women 65 or older. In: 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, Tx: Breast Cancer Research and Treatment, 2007, p. S5,abstract 12.

Jones S, Winer E, Vogel C, Laufman L, Hutchins L, O'Rourke M, Lembersky B, Budman D, Bigley J, and Hohneker J. Randomized comparison of vinorelbine and melphalan in anthracycline-refractory advanced breast cancer. Journal of Clinical Oncology 13: 2567-2574, 1995.

Jones SE, Savin MA, Holmes FA, O'Shaughnessy JA, Blum JL, Vukelja S, McIntyre KJ, Pippen JE, Bordelon JH, Kirby R, Sandbach J, Hyman WJ, Khandelwal P, Negron AG, Richards DA, Anthony SP, Mennel RG, Boehm KA, Meyer WG, and Asmar L. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. Journal of Clinical Oncology 24: 5381-5387, 2006.

Kandioler-Eckersberger D, Ludwig C, Rudas M, Kappel S, Janschek E, Wenzel C, Schlagbauer-Wadl H, Mittlbock M, Gnant M, Steger G, and Jakesz R. TP53 mutation and p53 overexpression for prediction of response to neoadjuvant treatment in breast cancer patients. Clin Cancer Res 6: 50-56, 2000.

Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, Fein LE, Jones SE, Zilembo N, Dugardyn JL, Nasurdi C, Mennel RG, Cervek J, Fowst C, Polli A, di Salle E, Arkhipov A, Piscitelli G, Miller LL, and Massimini G. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. The Exemestane Study Group. Journal of Clinical Oncology 18: 1399-1411., 2000.

Klijn JG, Beex LV, Mauriac L, van Zijl JA, Veyret C, Wildiers J, Jassem J, Piccart M, Burghouts J, Becquart D, Seynaeve C, Mignolet F, and Duchateau L. Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. Journal of the National Cancer Institute 92: 903-911., 2000.

Knoop AS, Knudsen H, Balslev E, Rasmussen BB, Overgaard J, Nielsen KV, Schonau A, Gunnarsdottir K, Olsen KE, Mouridsen H, and Ejlertsen B. retrospective analysis of topoisomerase IIa amplifications and deletions as predictive markers in primary breast cancer patients randomly assigned to cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil or cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil: Danish Breast Cancer Cooperative Group. Journal of Clinical Oncology 23: 7483-7490, 2005.

Leonard RC, Lind M, Twelves C, Coleman R, van Belle S, Wilson C, Ledermann J, Kennedy I, Barrett-Lee P, Perren T, Verrill M, Cameron D, Foster E, Yellowlees A, and Crown J. Conventional adjuvant chemotherapy versus single-cycle, autograft-supported, high-dose, late-intensification chemotherapy in high-risk breast cancer patients: a randomized trial. Journal of the National Cancer Institute 96: 1076-1083, 2004.

Levine M, Bramwell V, Pritchard K, Norris B, Shepherd L, Abu-Zahra H, Findlay B, Warr D, Bowman D, Myles J, Arnold A, Vandenberg T, MacKenzie R, Robert J, Ottaway J, Burnell M, Williams C, and Tu D. Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Journal of Clinical Oncology 16: 2651-2658, 1998.

Leyland-Jones B. Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol 4: 459-460, 2003.

Lind P. Short-term pulmonary side effects following radiation therapy in breast cancer. In: Department of oncology. Stockholm: Huddinge University Hospital, 1999.

Ljungman P, Bjorkstrand B, Fornander T, Hoglund M, Juliusson G, Lindman H, Malmstrom A, Rotstein S, Soderberg M, Wilking N, Villman K, and Bergh J. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in patients with responding stage IV breast cancer. Bone Marrow Transplant 22: 445-448, 1998.

Lonning PE, Bajetta E, Murray R, Tubiana-Hulin M, Eisenberg PD, Mickiewicz E, Celio L, Pitt P, Mita M, Aaronson NK, Fowst C, Arkhipov A, di Salle E, Polli A, and Massimini G. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. Journal of Clinical Oncology 18: 2234-2244., 2000.

Lotz J-P, Curé H, Janvier M, Morvan F, Asselain B, Guillemot M, Laadem A, Maraninchi D, Gisselbrecht C, Roché H, and Group atP. High-dose chemotherapy (HD-CT) with hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) for metastatic breast cancer (MBC): results of the french protocol PEGASE 04. In: Thirty-Fifth Annual Meeting  of American Society of Clinical Oncology, edited by Perry M. Atlanta, GA: Am Soc Clin Oncol, 1999, p. 43a, abstract 161.

Love RR, Duc NB, Havighurst TC, Mohsin SK, Zhang Q, DeMets DL, and Allred DC. Her-2/neu overexpression and response to oophorectomy plus tamoxifen adjuvant therapy in estrogen receptor-positive premenopausal women with operable breast cancer. Journal of Clinical Oncology 21: 453-457, 2003.

Luck H, Thomssen C, Untch M, and al e. Multicentric phase III study in first line treatment of advanced breast cancer (ABC): Epirubicin/paclitaxel (ET) vs epirubicin/cyclophosphamide (EC) - A study of the AGO Breast Cancer Group. In: Thirty-Sixth Annual Meeting, edited by Perry M. New Orleans, LA: Proc Am Soc Clin Oncol, 2000, p. 72a (abstract 280).

Malmström P, Malmberg M, Jönsson P-E, Ingvar C, Lovén L, and Rudenstam C-M. A dose intensity study of epirubicin weekly for disseminated breast cancer. Breast 6: 234, 1997.

Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, Fehrenbacher L, Sedlacek SM, Fisher B, Wickerham DL, Yothers G, Soran A, and Wolmark N. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. Journal of Clinical Oncology 23: 3686-3696, 2005.

Martin M, Pienkowski T, Mackey J, Pawlicki M, Guastalla JP, Weaver C, Tomiak E, Al-Tweigeri T, Chap L, Juhos E, Guevin R, Howell A, Fornander T, Hainsworth J, Coleman R, Vinholes J, Modiano M, Pinter T, Tang SC, Colwell B, Prady C, Provencher L, Walde D, Rodriguez-Lescure A, Hugh J, Loret C, Rupin M, Blitz S, Jacobs P, Murawsky M, Riva A, and Vogel C. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. New England Journal of Medicine 352: 2302-2313, 2005.

Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubiana-Hulin M, Chan S, Grimes D, Anton A, Lluch A, Kennedy J, O'Byrne K, Conte P, Green M, Ward C, Mayne K, and Extra JM. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. Journal of Clinical Oncology 23: 4265-4274, 2005.

Mauriac L, Durand M, Avril A, and Dilhuydy J-M. Effects of primary chemotherapy in conservative treatment of breast cancer patients with operable tumors larger than 3 cm. Results of a randomized trial in a single centre. Annals of Oncology 2: 347-354, 1991.

Mauriac L, Keshaviah A, Debled M, Mouridsen H, Forbes JF, Thurlimann B, Paridaens R, Monnier A, Lang I, Wardley A, Nogaret JM, Gelber RD, Castiglione-Gertsch M, Price KN, Coates AS, Smith I, Viale G, Rabaglio M, Zabaznyi N, and Goldhirsch A. Predictors of early relapse in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Annals of Oncology 18: 859-867, 2007.

Michiels S, Koscielny S, and Hill C. Prediction of cancer outcome with microarrays: a multiple random validation strategy. Lancet 365: 488-492, 2005.

Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, Shenkier T, Cella D, and Davidson NE. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. New England Journal of Medicine 357: 2666-2676, 2007.

Miller KD, Chap LI, Holmes FA, Cobleigh MA, Marcom PK, Fehrenbacher L, Dickler M, Overmoyer BA, Reimann JD, Sing AP, Langmuir V, and Rugo HS. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 23: 792-799, 2005a.

Miller LD, Smeds J, George J, Vega VB, Vergara L, Ploner A, Pawitan Y, Hall P, Klaar S, Liu ET, and Bergh J. From The Cover: An expression signature for p53 status in human breast cancer predicts mutation status, transcriptional effects, and patient survival. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 13550-13555, 2005b.

Moore HC, Green SJ, Gralow JR, Bearman SI, Lew D, Barlow WE, Hudis C, Wolff AC, Ingle JN, Chew HK, Elias AD, Livingston RB, and Martino S. Intensive dose-dense compared with high-dose adjuvant chemotherapy for high-risk operable breast cancer: Southwest Oncology Group/Intergroup study 9623. Journal of Clinical Oncology 25: 1677-1682, 2007.

Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A, Apffelstaedt J, Smith R, Sleeboom HP, Jaenicke F, Pluzanska A, Dank M, Becquart D, Bapsy PP, Salminen E, Snyder R, Chaudri-Ross H, Lang R, Wyld P, and Bhatnagar A. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. Journal of Clinical Oncology 21: 2101-2109, 2003.

Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A, Apffelstaedt J, Smith R, Sleeboom HP, Janicke F, Pluzanska A, Dank M, Becquart D, Bapsy PP, Salminen E, Snyder R, Lassus M, Verbeek JA, Staffler B, Chaudri-Ross HA, and Dugan M. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. Journal of Clinical Oncology 19: 2596-2606., 2001.

Möbus V, Untch M, Du Bois A, Lueck H-J, Thomssen C, Kuhn W, Kurbacher C, Nitz U, Kreienberg R, and Jackisch C. Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin(E), paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) (ETC) is superior to conventional dosed chemotherapy in high-risk breast cancer patients (= 4 +LN). First results of an AGO-trial. In: ASCO Annual Meeting. New Orleans: 2004.

Nabholtz J-M, Pienkowski T, Mackey J, Pawlicki M, Guastalla J-P, Vogel C, Weaver C, Walley B, Martin M, DChap L, Tomiak E, Jouhos E, Guevin R, Howell A, Hainsworth J, Fornander T, Blitz S, Gazel S, Loret C, Riva A, and Breast Cancer Intl Research LA, CA. Phase III trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive breast cancer (BC) patients: interim analysis of the BCIRG 001 study. In: Thirty-Fifth Annual  Meeting  of American Society of Clinical Oncology, edited by Perry M. Orlando, FL: Am Soc Clin Oncol, 2002, p. 36a, abstract 141.

Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, Harwin W, Burton G, Mangalik A, Steinberg M, Webster A, and von Euler M. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. Journal of Clinical Oncology 18: 3758-3767., 2000.

Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, Szanto J, Martin M, Chan S, Pienkowski T, Zaluski J, Pinter T, Krzakowski M, Vorobiof D, Leonard R, Kennedy I, Azli N, Murawsky M, Riva A, and Pouillart P. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. Journal of Clinical Oncology 21: 968-975, 2003.

Nabholtz JM, Senn HJ, Bezwoda WR, Melnychuk D, Deschenes L, Douma J, Vandenberg TA, Rapoport B, Rosso R, Trillet-Lenoir V, Drbal J, Molino A, Nortier JW, Richel DJ, Nagykalnai T, Siedlecki P, Wilking N, Genot JY, Hupperets PS, Pannuti F, Skarlos D, Tomiak EM, Murawsky M, Alakl M, Aapro M, and et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus mitomycin plus vinblastine in patients with metastatic breast cancer progressing despite previous anthracycline-containing chemotherapy. 304 Study Group. Journal of Clinical Oncology 17: 1413-1424., 1999.

NIH consensus conference. http://odp.od.nih.gov/consensus/cons/114/114_intro.htm.

Nitz UA, Mohrmann S, Fischer J, Lindemann W, Berdel WE, Jackisch C, Werner C, Ziske C, Kirchner H, Metzner B, Souchon R, Ruffert U, Schutt G, Pollmanns A, Schmoll HJ, Middecke C, Baltzer J, Schrader I, Wiebringhaus H, Ko Y, Rosel S, Schwenzer T, Wernet P, Hinke A, Bender HG, and Frick M. Comparison of rapidly cycled tandem high-dose chemotherapy plus peripheral-blood stem-cell support versus dose-dense conventional chemotherapy for adjuvant treatment of high-risk breast cancer: results of a multicentre phase III trial. Lancet 366: 1935-1944, 2005.

Nordenskjöld B, Rosell J, Rutqvist LE, Malmström P, Bergh J, Bengtsson N-O, Hatschek T, and Carstensen J. The Swedish Breast Cancer Group trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen: reduced coronary heart disease death rate in the five years group. In: 29th ESMO Congress, edited by Kerr D. Vienna: Annals of Oncology, 2004, p. iii54, abstract 206O.

O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, Moiseyenko V, Ayoub JP, Cervantes G, Fumoleau P, Jones S, Lui WY, Mauriac L, Twelves C, Van Hazel G, Verma S, and Leonard R. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. Journal of Clinical Oncology 20: 2812-2823, 2002.

Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M, Kamby C, Kjaer M, Gadeberg CC, Rasmussen BB, Blichert-Toft M, and Mouridsen HT. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial [see comments]. Lancet 353: 1641-1648, 1999.

Paik S, Bryant J, Park C, Fisher B, Tan-Chiu E, Hyams D, Fisher E, Lippman M, Wickerham D, and Wolmark N. erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 90: 1361-1370, 1998.

Pawitan Y, Bjohle J, Amler L, Borg AL, Egyhazi S, Hall P, Han X, Holmberg L, Huang F, Klaar S, Liu ET, Miller L, Nordgren H, Ploner A, Sandelin K, Shaw PM, Smeds J, Skoog L, Wedren S, and Bergh J. Gene expression profiling spares early breast cancer patients from adjuvant therapy: derived and validated in two population-based cohorts. Breast Cancer Res 7: R953-964, 2005.

Pavlakis N, and Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev CD003474, 2002.

Perou C, Sörlie T, Eisen M, van de Rijn M, Jeffrey S, Rees C, Pollack J, Ross D, Johnsen H, Akslen L, Fluge Ö, Pergamenschikov A, Williams C, Zhu S, Lönning P, Börresen-Dale A-L, Brown P, and D B. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406: 747-752, 2000.

Peters WP, Rosner GL, Vredenburgh JJ, Shpall EJ, Crump M, Richardson PG, Schuster MW, Marks LB, Cirrincione C, Norton L, Henderson IC, Schilsky RL, and Hurd DD. Prospective, randomized comparison of high-dose chemotherapy with stem-cell support versus intermediate-dose chemotherapy after surgery and adjuvant chemotherapy in women with high-risk primary breast cancer: a report of CALGB 9082, SWOG 9114, and NCIC MA-13. Journal of Clinical Oncology 23: 2191-2200, 2005.

Peto R. The worldwide overview: new results for systemic adjuvant therapies. In: 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, Tx: Breast Cancer Research and Treatment, 2007, p. Plenary lecture 1.

Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Bell R, Jackisch C, Cameron D, Dowsett M, Barrios CH, Steger G, Huang CS, Andersson M, Inbar M, Lichinitser M, Lang I, Nitz U, Iwata H, Thomssen C, Lohrisch C, Suter TM, Ruschoff J, Suto T, Greatorex V, Ward C, Straehle C, McFadden E, Dolci MS, and Gelber RD. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine 353: 1659-1672, 2005.

Piccart MJ, Di Leo A, Beauduin M, Vindevoghel A, Michel J, Focan C, Tagnon A, Ries F, Gobert P, Finet C, Closon-Dejardin MT, Dufrane JP, Kerger J, Liebens F, Beauvois S, Bartholomeus S, Dolci S, Lobelle JP, Paesmans M, and Nogaret JM. Phase III trial comparing two dose levels of epirubicin combined with cyclophosphamide with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer. Journal of Clinical Oncology 19: 3103-3110, 2001.

Pierce LJ, Hutchins LF, Green SR, Lew DL, Gralow JR, Livingston RB, Osborne CK, and Albain KS. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. Journal of Clinical Oncology 23: 24-29, 2005.

Powles T, Hickish T, Markris A, Ashley S, O'Brien M, Tidy V, Casey S, Nash A, Sacks N, Cosgrove D, MacVicar D, Fernando I, and Ford H. Randomized trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer. Journal of Clinical Oncology 13: 547-552, 1995.

Powles T, Paterson S, Kanis JA, McCloskey E, Ashley S, Tidy A, Rosenqvist K, Smith I, Ottestad L, Legault S, Pajunen M, Nevantaus A, Mannisto E, Suovuori A, Atula S, Nevalainen J, and Pylkkanen L. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. Journal of Clinical Oncology 20: 3219-3224, 2002.

Rahman Z, Frye D, Buzdar A, Smith T, Asmar L, Champlin R, and Hortobagyi G. Impact of selection process on response rate and long-term survival of potential high-dose chemotherapy candidates treated with standard-dose doxorubicin-containing chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 15: 3171-3177, 1997.

Ravdin P, Burris H, Cook G, Eisenberg P, Kane M, Bierman W, Mortimer J, Genevois E, and Bellet R. Phase II trial of docetaxel in advanced anthracycline-resistant or anthracenedione-resistant breast cancer. Journal of Clinical Oncology 13: 2879-2885, 1995.

Recht A, Come S, Henderson C, Gelman R, Silver B, Hayes D, Shulman L, and Harris J. The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. New England Journal of Medicine 334: 1356-1361, 1996.

Roche H, Fumoleau P, Spielmann M, Canon JL, Delozier T, Serin D, Symann M, Kerbrat P, Soulie P, Eichler F, Viens P, Monnier A, Vindevoghel A, Campone M, Goudier MJ, Bonneterre J, Ferrero JM, Martin AL, Geneve J, and Asselain B. Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 Trial. Journal of Clinical Oncology 24: 5664-5671, 2006.

Roche H, Viens P, Biron P, Lotz JP, and Asselain B. High-dose chemotherapy for breast cancer: the French PEGASE experience. Cancer Control 10: 42-47, 2003.

Rodenhuis S, Bontenbal M, Beex LV, Wagstaff J, Richel DJ, Nooij MA, Voest EE, Hupperets P, van Tinteren H, Peterse HL, TenVergert EM, and de Vries EG. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for high-risk breast cancer. New England Journal of Medicine 349: 7-16, 2003.

Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE, Jr., Davidson NE, Tan-Chiu E, Martino S, Paik S, Kaufman PA, Swain SM, Pisansky TM, Fehrenbacher L, Kutteh LA, Vogel VG, Visscher DW, Yothers G, Jenkins RB, Brown AM, Dakhil SR, Mamounas EP, Lingle WL, Klein PM, Ingle JN, and Wolmark N. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine 353: 1673-1684, 2005.

Saarto T, Vehmanen L, Virkkunen P, and Blomqvist C. Ten-year Follow-up of a Randomized Controlled Trial of Adjuvant Clodronate Treatment in Node-positive Breast Cancer Patients. Acta Oncologica 43: 650-656, 2004.

Scholl S, Fourguet A, Asselain B, Pierga J, Vilcoq J, Durand J, Dorval T, Palangié T, Jouve M, Beuzeboc P, Garcio-Giralt E, Salmon R, de la Rochefordière A, Campana F, and Pouillart P. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumours considered too large for breast conserving surgery: Preliminary results of a randomised trial: S6. European Journal of Cancer 30A: 645-652, 1994.

Schrama JG, Faneyte IF, Schornagel JH, Baars JW, Peterse JL, van de Vijver MJ, Dalesio O, van Tinteren H, Rutgers EJ, Richelt DJ, and Rodenhuis S. Randomized trial of high-dose chemotherapy and hematopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive lymph node involvement: final analysis with 7 years of follow-up. Annals of Oncology 13: 689-698, 2002.

Sjostrom J, Blomqvist C, Mouridsen H, Pluzanska A, Ottosson-Lonn S, Bengtsson NO, Ostenstad B, Mjaaland I, Palm-Sjovall M, Wist E, Valvere V, Anderson H, and Bergh J. Docetaxel compared with sequential methotrexate and 5-fluorouracil in patients with advanced breast cancer after anthracycline failure: a randomised phase III study with crossover on progression by the Scandinavian Breast Group. European Journal of Cancer 35: 1194-1201., 1999.

Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Pawlicki M, Chan A, Smylie M, Liu M, Falkson C, Pinter T, Fornander T, Shiftan T, Valero V, von Minckwitz G, Mackey J, Tabah-Fisch I, Buyse M, Lindsay M, Riva A, Bee V, Pegram M, Press M, and Crown J on behalf of the IBCIRG 006 Investigators. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC®T) with doxorubicin and cyclophosphamide follwed by docetaxel and trastuzumab (AC®TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. In: 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX: Breast Cancer Research and Treatment, 2005, p. S5.

Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M, Baselga J, and Norton L. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England Journal of Medicine 344: 783-792., 2001.

Smalley R, Carpenter J, Bertolucci A, and Krauss S. A comparison of cyclophosphamide, adriamycin, 5-fluorouracil (CAF) and cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil, vincristine, prednisone (CMFVP) in patients with metastatic breast cancer: a Southeastern Cancer Study Group project. Cancer 40: 625-632, 1977.

Smalley R, Lefante J, Bartolucci A, Carpenter J, Vogel C, and Krauss S. A comparison of cyclophosphamide, adriamycin, and 5-fluorouracil (CAF) and cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil, vincristine, and prednisone (CMFVP) in patients with advanced breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 3: 209-220, 1983.

Smith I, Procter M, Gelber RD, Guillaume S, Feyereislova A, Dowsett M, Goldhirsch A, Untch M, Mariani G, Baselga J, Kaufmann M, Cameron D, Bell R, Bergh J, Coleman R, Wardley A, Harbeck N, Lopez RI, Mallmann P, Gelmon K, Wilcken N, Wist E, Sanchez Rovira P, and Piccart-Gebhart MJ. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 369: 29-36, 2007.

Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, Dixon JM, Skene A, Blohmer JU, Ashley SE, Francis S, Boeddinghaus I, and Walsh G. Neoadjuvant Treatment of Postmenopausal Breast Cancer With Anastrozole, Tamoxifen, or Both in Combination: The Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined With Tamoxifen (IMPACT) Multicenter Double-Blind Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology 23: 5108-5116, 2005.

Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Thorsen T, Quist H, Matese JC, Brown PO, Botstein D, Eystein Lonning P, and Borresen-Dale AL. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 98: 10869-10874., 2001.

Sotiriou C, Wirapati P, Loi S, Harris A, Fox S, Smeds J, Nordgren H, Farmer P, Praz V, Haibe-Kains B, Desmedt C, Larsimont D, Cardoso F, Peterse H, Nuyten D, Buyse M, Van de Vijver MJ, Bergh J, Piccart M, and Delorenzi M. Gene expression profiling in breast cancer: understanding the molecular basis of histologic grade to improve prognosis. Journal of the National Cancer Institute 98: 262-272, 2006.

Stadtmauer EA, O'Neill A, Goldstein LJ, Crilley PA, Mangan KF, Ingle JN, Brodsky I, Martino S, Lazarus HM, Erban JK, Sickles C, and Glick JH. Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. Philadelphia Bone Marrow Transplant Group [see comments]. New England Journal of Medicine 342: 1069-1076, 2000.

Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ, Muscholl M, Bergh J, Carlomagno C, Perren T, Passalacqua R, Bighin C, Klijn JG, Ageev FT, Hitre E, Groetz J, Iwata H, Knap M, Gnant M, Muehlbauer S, Spence A, Gelber RD, and Piccart-Gebhart MJ. Trastuzumab-associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. Journal of Clinical Oncology 25: 3859-3865, 2007.

Tallman MS, Gray R, Robert NJ, LeMaistre CF, Osborne CK, Vaughan WP, Gradishar WJ, Pisansky TM, Fetting J, Paietta E, and Lazarus HM. Conventional adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer. New England Journal of Medicine 349: 17-26, 2003.

Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, Geyer CE, Jr., Ewer M, Keefe D, Shannon RP, Swain SM, Brown A, Fehrenbacher L, Vogel VG, Seay TE, Rastogi P, Mamounas EP, Wolmark N, and Bryant J. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. Journal of Clinical Oncology 23: 7811-7819, 2005.

Tanner M, Isola J, Wiklund T, Erikstein B, Kellokumpu-Lehtinen P, Malmstrom P, Wilking N, Nilsson J, and Bergh J. Topoisomerase IIalpha gene amplification predicts favorable treatment response to tailored and dose-escalated anthracycline-based adjuvant chemotherapy in HER-2/neu-amplified breast cancer: Scandinavian Breast Group Trial 9401. Journal of Clinical Oncology 24: 2428-2436, 2006.

Tannock I, Boyd N, DeBoer G, Erlichman C, Fine S, Larocque G, Mayers C, Perrault D, and Sutherland H. A randomized trial of two dose levels of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy for patients with metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 6: 1377-1387, 1988.

Thor A, Berry D, Budman D, Muss H, Kute T, Henderson I, Barcos M, Cirrincione C, Edgerton S, Allred C, Norton L, and Liu E. erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 90: 1346-1360, 1998.

Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, Paridaens R, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Rabaglio M, Smith I, Wardly A, Price KN, and Goldhirsch A. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. New England Journal of Medicine 353: 2747-2757, 2005.

Thürlimann B. BIG 1-98: A prospective randomized double-blind double-dummy phase III study to evaluate letrozole as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. In: Primary Therapy of Early Breast cancer, edited by Senn HJ. St Gallen, Switzerland: The Breast, 2005, p. S3 abstract S4.

Todd M, Shag M, and Cadman E. Survival of women with metastatic breast cancer at Yale from 1920 to 1980. Journal of Clinical Oncology 1: 406-408, 1983.

Tormey D, Weinberg V, Leone L, Glidewell O, Perloff M, Kennedy B, Cortes E, Silver R, Weiss R, Aisner J, and Holland J. A comparison of intermittent vs. continuous and of adriamycin vs. methotrexate 5-drug chemotherapy for advanced breast cancer.  A Cancer and Leukemia Group B study. American Journal of Clinical Oncology 7: 231-239, 1984.

Tubiana-Hulin M, Bonneterre J, Bougnoux P, Bonneterre M, Delozier T, Mayer F, Culine S, Dohollou N, Bendahmane B, and Dieras V. Better survival with epirubicin-docetaxel (ET) combination as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer (MBC): Final results of a phase II randomized study. In: Thirty-Ninth Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, edited by Perry M. Chicago, Illinois: Am Soc Clin Onc, 2003, p. 46, abstract 182.

Valero V, Holmes F, Walters R, Theriault R, Esparza L, Fraschini G, Fonseca G, Bellet R, Buzdar A, and Hortobagyi G. Phase II trial of docetaxel: a new, highly effective antineoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology 13: 2886-2894, 1995.

Wallgren A, Bernier J, Gelber R, Goldhirsch A, Roncadin M, Joseph D, and Catiglione-Gertsch M. Timing of radiotherapy a nd chemotherapy following breast-conserving surgery for patients with node-positive breast cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 35: 649-659, 1996.

van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, Schreiber GJ, Peterse JL, Roberts C, Marton MJ, Parrish M, Atsma D, Witteveen A, Glas A, Delahaye L, van der Velde T, Bartelink H, Rodenhuis S, Rutgers ET, Friend SH, and Bernards R. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. New England Journal of Medicine 347: 1999-2009, 2002.

Wang Y, Klijn JG, Zhang Y, Sieuwerts AM, Look MP, Yang F, Talantov D, Timmermans M, Meijer-van Gelder ME, Yu J, Jatkoe T, Berns EM, Atkins D, and Foekens JA. Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer. Lancet 365: 671-679, 2005.

Venturini M, Del Mastro L, Aitini E, Baldini E, Caroti C, Contu A, Testore F, Brema F, Pronzato P, Cavazzini G, Sertoli MR, Canavese G, Rosso R, and Bruzzi P. Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: results from a randomized trial. Journal of the National Cancer Institute 97: 1724-1733, 2005.

Viale G, Regan MM, Maiorano E, Mastropasqua MG, Dell'Orto P, Rasmussen BB, Raffoul J, Neven P, Orosz Z, Braye S, Ohlschlegel C, Thurlimann B, Gelber RD, Castiglione-Gertsch M, Price KN, Goldhirsch A, Gusterson BA, and Coates AS. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98. Journal of Clinical Oncology 25: 3846-3852, 2007.

Wilking N, Lidbrink E, Wiklund T, Erikstein B, Lindman H, Malmstrom P, Kellokumpu-Lehtinen P, Bengtsson NO, Soderlund G, Anker G, Wist E, Ottosson S, Salminen E, Ljungman P, Holte H, Nilsson J, Blomqvist C, and Bergh J. Long-term follow-up of the SBG 9401 study comparing tailored FEC-based therapy versus marrow-supported high-dose therapy. Annals of Oncology 18: 694-700, 2007.

Zander AR, Kroger N, Schmoor C, Kruger W, Mobus V, Frickhofen N, Metzner B, Schultze W, Berdel WE, Koenigsmann M, Thiel E, Wandt H, Possinger K, Trumper L, Kreienberg R, Carstensen M, Schmidt EH, Janicke F, Schumacher M, and Jonat W. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell support compared with standard-dose chemotherapy in breast cancer patients with 10 or more positive lymph nodes: first results of a randomized trial. Journal of Clinical Oncology 22: 2273-2283, 2004.