Homepage: http://www.swebcg.se
NATIONELLA RIKTLINJER FÖR
BEHANDLING AV BRÖSTCANCER
Arbetet har genomförts med stöd av Cancerfonden.
Förord
Version 3.0 av ”Nationellt vårdprogram för bröstcancer” är en successivt uppdaterad version av pilotversionen 0,1 från den 4 april 2000. I samband med detta har också Swedish Breast Cancer Group uppdaterat sin hemsida; www.swebcg.se
De kapitel som tillkommit är Bröstcancerbehandling av äldre kvinnor, Ärftlig bröstcancer samt Fertilitet och graviditet vid bröstcancer.
I ett s.k. västvärldsperpektiv har Sverige tillsammans med Finland i en låg dödlighet i bröstcancer – detta gäller dock inte de äldre kvinnorna. Vi har därför lagt till ett särskilt kapitel om bröstcancerbehandling av äldre kvinnor. Syftet är att fokusera detta förhållande och på sikt förbättra överlevnaden i denna stora patientgrupp.
Huvudsyftet med de nationella riktlinjernas behandlingsrekommendationer är att de ska fungera som ett ”paraplyprogram” med principer för bröstcancerbehandling baserad på bästa möjliga evidens. Tillämpningen av dessa principer kan variera lokalt och regleras av regionala vårdprogram (se www.swebcg.se). Det hör till sakens natur att det förekommer olika tolkningar av vissa problemställningar på forskningsfronten. Det gör att det uppstår vissa regionala skillnader. Samtidigt som vi är vi skyldiga att erbjuda en likvärdig vård i hela landet.
En nationell registrering av alla bröstcancerfall påbörjades år 2008 i Onkologiska centras regi. Tack vare denna blir det möjligt för oss att kvalitetsgranska verksamheten i hela landet.
Kapitlen kommer kontinuerlig att bearbetas och uppdateras minst en gång per år. Målsättningen är att utredning och terapi av bröstcancer ska kunna samlas som ett ”State of the art”-dokument” som ska finnas tillgängligt på SweBCG:s webbplats med fri länkning till andra webbplatser.
Arbetet utgår från Swedish Breast Cancer Group (SweBCG) – en av professionen ideellt driven och oberoende samordningsgrupp för klinisk och translationell bröstcancerforskning. SweBCG stöds av Cancerfonden och bröstcancerföreningarnas riksorganisation.
SweBCG består av en kirurg- och en onkologrepresentant från samtliga sjukvårdsregioner i Sverige, utvalda komplementära experter som representerar vissa delområden samt en representant för bröstcancerföreningarnas riksorganisation. För närvarande är representanterna:
Norra regionen: Överläkare Nils-Olof Bengtsson och docent Malin Sund, onkolog- respektive kirurgkliniken, båda Norrlands Universitetssjukhus Umeå.
Uppsala–Örebroregionen: Överläkare och medicine doktor Johan Ahlgren, onkologkliniken Gävle och professor Leif Bergkvist, kirurgkliniken Västerås.
Stockholm- Gotlandsregionen: Docent Tommy Fornander, onkologkliniken och professor Jan Frisell, kirurgkliniken, båda Karolinska Universitetssjukhuset Solna
Sydöstra regionen: Professor Charlotta Dabrosin, onkologkliniken och docent Lars-Gunnar Arnesson, kirurgiska kliniken, båda Linköpings Universitetssjukhus.
Västra Götalandsregionen: Docent Per Karlsson, onkologkliniken och docent Stig Holmberg, kirurgkliniken, båda Sahlgrenska Universitetssjukhuset.
Södra regionen: Professor Per-Ebbe Jönsson, kirurgiska kliniken Helsingborgs sjukhus, överläkare Carsten Rose, onkologiska kliniken Lunds Universitetssjukhus.
Biostatistik: Universitetslektor Harald Anderson, avdelningen för Cancerepidemiologi Lunds Universitet.
Prognostiska och prediktiva faktorer: Professor Mårten Fernö, Onkologiska kliniken Universitetssjukhuset Lund.
Cytologi/Patologi: Överläkare Thomas Höckenström, Laboratoriecentrum, Norrlands Universitetssjukhus Umeå.
Rekonstruktiv kirurgi: Docent Anita Ringberg, plastikkirurgiska kliniken, Universitetssjukhuset MAS, Malmö.
Mammografi: Docent Gunilla Svane, mammografiavdelningen, röntgenkliniken, Karolinska universitetssjukhuset Solna.
Patientrepresentant: Ordförande i BRO och president i EUROPA DONA, Ingrid Kössler, Sundbyberg.
Bröstsjuksköterskerepresentanter: Eva Gustafsson, Radiumhemmet Karolinska Universitetssjukhuset Solna och Monica Ericson, Onkologikliniken Mälarsjukhuset, Eskilstuna.
Styrelsen består av följande fyra personer:
Ordförande: Professor Jonas Bergh, Radiumhemmet Karolinska Universitetssjukhuset Solna.
Vice ordförande: Professor Stefan Emdin, Kirurgiska kliniken Norrlands Universitetssjukhus Umeå.
Sekreterare: Docent Lisa Rydén, Kirurgiska kliniken, Länssjukhuset i Halmstad.
Sekreterare: Docent Per Malmström Onkologiska kliniken Lunds Universitetssjukhus.
Redaktionskommittén: består för närvarande av Stefan Emdin (sammankallande), Mårten Fernö, Jonas Bergh.
Sypunkter och påpekanden mottas tacksamt av redaktionskommittén,
För redaktionskommittén
Professor Stefan Emdin
Innehåll
Histopatologisk klassifikation (och gradering)
Prognostiska och behandlingsprediktiva faktorer
Prognostiska faktorer i klinisk rutin
Behandlingsprediktiva faktorer i klinisk rutin
När ska en faktor användas i klinisk rutin?
Insamling av biologiskt material
Riktlinjer för kirurgi vid invasiv bröstcancer
Kirurgisk behandling av axillen
Kirurgi vid metastaserande sjukdom
Riktlinjer för kirurgisk behandling av patienter med invasiv bröstcancer
Riktlinjer för kirurgisk behandling av axillen efter sentinel node-biopsi
Aktuell utveckling och forskning
Nya utvecklingslinjer avseende bröstbevarande kirurgi
Utvecklingslinjer, axillkirurgi
Riktlinjer för behandling av bröstcancer in situ..
Faktorer av betydelse för val av behandlingsstrategi vid DCIS
Morfologisk undersökning och klassifikation
Mastektomi (rekommendationsgrad A)
Bröstbevarande kirurgi följd av strålbehandling (rekommendationsgrad A)
Enbart bröstbevarande kirurgi – FoU (rekommendationsgrad C)
Behandlingsöversikt för duktal cancer in situ:
Behandling (rekommendationsgrad B)
Strålbehandling efter partiell mastektomi vid invasiv bröstcancer
Konventionell strålbehandling mot bröstet efter partiell mastektomi
Alternativ fraktionering vid postoperativ strålbehandling efter partiell mastektomi
Accelererad strålbehandling mot tumörområdet efter partiell mastektomi.
Strålbehandling efter mastektomi vid invasiv bröstcancer
Konventionell strålbehandling mot bröstkorgsväggen efter mastektomi vid tumörer större än 5 cm
Konventionell strålbehandling lokoregionalt efter mastektomi vid fler än 3 lgll-metaster
Strålbehandling efter partiell mastektomi vid duktal cancer in situ (DCIS)
Sammanfattning postoperativ strålbehandling
Rekommendationer gällande postoperativ adjuvant strålbehandling..
Etablerade resultat från adjuvantstudier
Adjuvant behandling med aromatashämmare
Samordning mellan adjuvant tamoxifen ± kemoterapi ± radioterapi
Prediktion av vilka som har nytta av behandling eller inte
Aktuella frågeställningar för optimering av den adjuvanta terapin
Behandlingsrekommendationer för adjuvant terapi
HER2/neu-positiv primär bröstcancer och adjuvant trastuzumabterapi
Neoadjuvant terapi och lokalt avancerad bröstcancer
Behandlingsrekommendationer för neoadjuvant terapi av lokalt avancerad och operabel bröstcancer
Hormonell terapi vid metastatisk sjukdom
Kemoterapi vid metastatisk sjukdom
Bisfosfonater vid metastatisk sjukdom
Tillväxtfaktorerna erytropoietin och G-CSF/GM-CSF
Aktuella frågeställningarför behandling av metastatisk sjukdom
Behandlingsrekommendationer för metastatisk bröstcancer
Onkoplastikkirurgi vid bröstbevarande kirurgi (evidensnivå III, IV)
Rekonstruktiva tekniker vid bröstbevarande kirurgi
Mobilisering av körtelvävnaden +/– lokal lambå (evidensnivå III, IV)
Rekonstruktion efter mastektomi
Rekonstruktiva tekniker efter mastektomi
Rekonstruktion med lambå och implantat
Rekonstruktion med autolog (kroppsegen) vävnad (plastikkirurgisk kompetens krävs)
Omedelbar rekonstruktion (evidensnivå III, IV)
Riktlinjer för när omedelbar rekonstruktion vid mastektomi kan tillämpas (rekommendationsgrad B)
Bröstcancerbehandling av äldre kvinnor
Allmänna principer för primärutredning
Allmänna principer för kirurgi
Postoperativ endokrin behandling
Postoperativ trastuzumabbehandling
Fertilitet och graviditet vid bröstcancer
Tidpunkt för start av kemoterapi
Graviditet efter bröstcancerbehandling
Lokalbehandling med hormonella preparat
Lokalbehandling med icke-hormonella preparat
Sammanfattning vaginalt östrogen
Varför ett uppföljningsprogram?
Vem ska sköta kontrollerna och hur ofta?
Inledning
Bröstcancer är den vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i Sverige. Ungefär var tionde kvinna kommer någon gång att drabbas av bröstcancer. Hos kvinnor under 50 år är det en av de vanligaste, enskilda dödsorsakerna. Genom sin vanlighet konsumerar sjukdomen betydande resurser inom hälso- och sjukvård. Förutom att vara ett allvarligt hot mot hälsa och liv innebär sjukdomen också ett hot mot en kroppsdel av central betydelse för den kvinnliga identiteten. Bröstcancersjukdomen väcker därför helt naturligt särskilt starka känslor.
Detta illustreras väl av den ofta mycket lidelsefulla debatt som förs i frågor kring bröstcancer. Ett tydligt exempel på detta är den ständigt pågående diskussionen kring resultaten av hälsoundersökning med mammografi. Betydande resurser har lagts ned på bröstcancerforskning och de senaste decennierna har inneburit klara förbättringar avseende diagnostik och behandling. Förbättrad överlevnad efter diagnos har uppnåtts, men framstegen har varit relativt måttliga. Ett verkligt genombrott låter fortfarande vänta på sig. Vid en vanlig sjukdom kan dock även begränsade framgångar i botbarhet innebära en vinst för många patienter. Mycket intresse har även ägnats åt att försöka förbättra livskvaliteten för bröstcancerpatienter i form av bättre omhändertagande, mindre stympande kirurgisk behandling, mera skonsam medikamentell tumörbehandling samt förbättrad symtomatologisk behandling i fall där bot inte är möjlig. Under senare år har det tillkommit nya kunskaper om riskfaktorer för sporadisk cancer och om mekanismer kring uppkomst av ärftlig bröstcancer. Det pågår också försök att med hormonell behandling förebygga insjuknande i bröstcancer.
Modern bröstcancerbehandling förutsätter ett multidisciplinärt samarbete. Det tillhör i dag ”state of the art” att den som behandlar bröstcancer måste vara beredd att delta i ett brett teamarbete där täta kontakter mellan flera olika discipliner förekommer i klinisk rutin, vid multidisciplinära ronder, vid gemensamma konferenser, i gemensamt utvecklings- och forskningsarbete. Ett fruktbart samarbete har utvecklats i samtliga svenska sjukvårdsregioner. Ett uttryck för detta är de regionala vårdprogram och studieorganisationer som utvecklats. För intresserade kan regionala onkologiska centra tillhandahålla vårdprogrammen och adress till kontaktpersoner.
Definition
Bröstcancer definieras som en malign tumör som utgår från körtelrör eller körtellobuli i bröstkörteln. Bröstcancer kan uppträda som icke-invasiv cancer, s.k. cancer in situ (CIS). Cancercellerna respekterar i dessa fall basalmembranen i cellskiktet och har inte invaderat omkringliggande vävnader. Cancer in situ kan vara av dels duktal typ (DCIS), utgående från körtelrör, dels lobulär typ (LCIS) utgående från körtellobuli. Då cancern invaderat omgivande stödjevävnad talar man om invasiv bröstcancer. Den invasiva bröstcancern har förmåga att metastasera.
Epidemiologi
Lars Holmberg, 2002
Deskriptiv epidemiologi
Incidensen av bröstcancer varierar påtagligt mellan olika delar av världen. Den högsta incidensen återfinns i de västliga i-länderna såsom USA, Kanada, Australien, Nya Zeeland, västeuropa och de nordiska länderna (Cancer incidence in five continents 1997, Kelsey 1993a). Sverige är således ett land med hög bröstcancerincidens.
Bröstcancer är den i särklass vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i Sverige. Sjukdomen svarar för drygt 25 % av all cancer hos kvinnor (Cancer incidence in Sweden 1997). År 1997 drabbades 5 821 kvinnor och 37 män i landet av bröstcancer; sjukdomen förekommer således i sällsynta fall även hos män. Incidensen av bröstcancer har sedan flera decennier uppvisat en stadig ökning. I Sverige finns denna trend dokumenterad sedan 1960, men i andra högindustrialiserade västvärldsländer där cancerregistering förekommit tidigare finns belägg för att trenden går ännu längre tillbaka i tiden. Den årliga åldersstandardiserade incidensökningen beräknas till 1,4 %. Den åldersstandardiserade beräkningen och den över lång tid stabila trenden talar för att denna ökning är reell och inte enbart ett uttryck för en ökad andel äldre i befolkningen eller förbättrad diagnostik.
I en studie baserad på det svenska cancerregistret kunde man med s.k. födelsekohortmetodik påvisa att risken att få bröstcancer hade ökat trefaldigt hos kvinnor födda på 1950-talet jämfört med kvinnor födda på 1880-talet (Persson et al. 1993).
Risken att insjukna i bröstcancer ökar betydligt med åldern. Antalet nya fall av bröstcancer inom olika åldersgrupper framgår av tabell 1.
Tabell 1. Antal nya fall av bröstcancer hos kvinnor inom olika åldersgrupper, 1997 (Cancer incidence in Sweden, 1997).
|
Ålder (år) |
Bröstcancer antal |
Bröstcancer procent |
|
10–29 |
16 |
0,3 |
|
30–39 |
200 |
3,4 |
|
40–49 |
865 |
14,9 |
|
50–59 |
1 463 |
25,1 |
|
60–69 |
1 242 |
21,3 |
|
70–79 |
1 129 |
19,4 |
|
80– |
906 |
15,6 |
Av tabellen framgår att sjukdomen är ovanlig före 40 års ålder men uppvisar sedan en snabb incidensökning. Varannan bröstcancerpatient har sin tumördebut före 65 års ålder. Ett icke obetydligt antal kvinnor får sjukdomen först efter 80.
Dödligheten i bröstcancer har under en lång följd av år varit relativt konstant, cirka 1 500 dödsfall per år i Sverige (Dödsorsaker 92, SCB). Bröstcancer svarar för cirka 3 % av den totala mortaliteten hos kvinnor i Sverige. Den åldersspecifika bröstcancermortaliteten för perioderna 1960–69, 1970–79 och 1980–89 har inte förändrats. Statistik från England och Wales har visat en minskning av ålderstandardiserad bröstcancerdödlighet under perioden 1985 till 1993. Den relativa minskningen var 11 % och kan vara en följd av förbättrad behandling.
Hos kvinnor under 50 år, där den totala dödligheten är låg, svarar bröstcancer för en icke obetydlig andel av mortaliteten, cirka 15 %. För kvinnor som insjuknat innan 50 års ålder förblir bröstcancer den vanligaste dödsorsaken upp till 20–30 år efter diagnos (Rutqvist 1983). Hos kvinnor mellan 60 och 69 år är bröstcancers andel av dödligheten 7,5 %. I denna åldersgrupp dominerar bröstcancer som dödsorsak hos de bröstcancerinsjuknade under ett tiotal år efter diagnos. Bland bröstcancerpatienter över 69 år blir andra sjukdomstillstånd än bröstcancer den vanligaste dödsorsaken redan 3-4 år efter diagnos. En ökad incidens som inte motsvaras av en ökad dödlighet kan iakttas i de flesta länder. Huvudorsak till skillnaden mellan incidens och mortalitetutveckling torde vara förbättrad tidig diagnostik i kombination med en ökad observans hos kvinnor. Detta leder till att sjukdomen diagnostiseras allt oftare men i allt tidigare och behandlingsmässigt gynnsamma stadier.
Möjligen har den förbättrade diagnostiken lett till en viss överdiagnostik av biologiskt oskyldig bröstcancersjukdom som eventuellt aldrig skulle ha hotat patientens liv, även om den förblivit oupptäckt. Detta är ett av problemen beträffande hälsoundersökning med mammografi (se nedan).
Antalet nydiagnostiserade fall av bröstcancer med fatal utgång tycks dock således samtidigt vara relativt konstant trots förbättrad diagnostik, ökad medvetenhet och nyare behandlingsformer.
Förekomst av bröstcancer i befolkningen utrycks som prevalens. Man kan beräkna att i vårt land lever cirka 40 000 kvinnor som opererats för bröstcancer men som inte uppvisar några tecken på sjukdomsaktivitet. Därtill kommer cirka 3 000 kvinnor som lever med aktiv bröstcancersjukdom.
Etiologi
Enligt vår nuvarande kunskap saknar flertalet fall av bröstcancer ärftlig bakgrund och är så kallad sporadisk bröstcancer. Mycket talar för att miljöexponering och livsstilsfaktorer har stor betydelse för bröstcancerns uppkomst. Studier på befolkningsgrupper som emigrerat från lågrisk- till högriskländer visar att kvinnorna redan i andra och tredje generationsled efter utvandringen börjar anta samma riskmönster som kvinnorna i det nya värdlandet. Ytterligt intensiv och omfattande forskning på området har dock inte kunnat fastställa några specifika och klart förebyggbara vanliga bakgrundsorsaker till bröstcancer.
Förutom en stark överrisk i vissa släkter, med ibland till och med en specifik genetisk defekt identifierad (se nedan), finns det egentligen endast en faktor som vi vet orsakar bröstcancer men som förklarar endast ett fåtal fall. Denna faktor är joniserande strålning mot bröstvävnaden, särskilt i ung ålder och/eller i nära anslutning till graviditet och amning.
I övrigt finns flera riskfaktorer där det i många olika studier påvisats en konsistent association till ökad bröstcancerrisk. De starkaste riskfaktorerna är kvinnans ålder och i vilket land hon vuxit upp – således endast omständigheter som pekar ut miljö- och livsstilsfaktorer som sannolika orsaker, men i övrigt inte ger någon vägledning för profylax. Tidig menarke och sen menopaus ökar risken, medan fullgången graviditet, särskilt i ung ålder, är skyddande. Amning är också skyddande. En tidigare historia av benign bröstsjukdom (särskilt i fall där bröstkörtelvävnaden uppvisat atypi) samt vissa mammografiska mönster (s.k. P2/DY) är associerat med förhöjd risk. Alla dessa faktorer, särskilt de som är relaterade till ovarialfunktion och barnafödande, pekar på ett samband med omsättningen av kvinnliga könshormoner, men sambanden är intrikata och ännu långt ifrån utredda (Pike et al. 1993, Kelsey 1993b, Lambe 1995). Tyvärr lämpar sig ingen av dessa faktorer särskilt väl för primär prevention.
För några andra exponeringar finns det fynd som starkt talar för ett samband med bröstcancerrisk, men fynden står inte helt oemotsagda. De måste ändå anses som möjliga bakgrundsfaktorer men ytterligare klarläggande behövs (Adami et al. 1990, Adami 1995, McPherson 1994). Långtidsbruk av p-piller kan möjligen öka risken för uppkomst av premenopausal bröstcancer. Lång tids hormonersättning för klimakteriebesvär har associerats med förhöjd risk, och det synes i detta fall sannolikt att östrogener i kombination med progesteron ökar risken mer än enbart östrogen. Det finns också flera fynd som talar för att alkoholkonsumtion ökar bröstcancerrisken, men den kan eventuellt bara vara en avspegling av ett livsstilsmönster som på annat sätt är förenat med ökad risk.
För en lång rad andra riskfaktorer finns mer osäkra och motsägelsefulla fynd. Exempel på dessa är ökad risk vid inducerad abort, minskad risk vid fysisk träning, skyddande effekt av intag av antioxidanter, högre risk med ökad kroppslängd samt ett mer komplicerat förhållande beträffande övervikt som möjligen kan vara skyddande före klimakteriet men som sedan sannolikt innebär en ökad risk. I ljuset av fynden vid övervikt har man associerat risken med fettintag livligt diskuterats under flera decennier. Det är möjligt att det finns olika typer av risk – eller till och med skyddande effekter – förknippat med intag av olika sorters fettsyror som gör tidigare fynd i dietär epidemiologi svårtolkade. För närvarande pågår en lång rad epidemiologiska projekt för att ytterligare utröna om organokloriner (växtbekämpningsmedel) och östrogenliknande substanser i miljön, samt intrauterin exponering för olika hormoner med tillväxtstimulering kan vara riskfaktorer för bröstcancer. Ytterligare andra faktorer har varit föremål för undersökning, men fynden har varit så motsägelsefulla och vaga att de närmast kunnat avföras från misstankar. Detta gäller t.ex. exponering för olika typer av elektro-magnetiska fält.
Det får anses klarlagt att det i vissa fall finns en alldeles klar ärftlig disposition för sjukdomen (Lynch et al. 1989, Hoskins et al. 1995). Det förekommer olika uppskattningar av hur stor andel av bröstcancerfallen som kan kallas ärftliga, siffror mellan 6 % och 19 % har publicerats. Flera författare nämner 10 % som ett rimligt estimat. Både dominant autosomal nedärvning av bröstcancer och ärftliga sjukdomssyndrom där bröstcancer ingår som en komponent har beskrivits. Hos ytterligare 15 % kan man spåra en familjär anhopning av bröstcancerfall utan att man ser en direkt genetisk koppling. Det är tänkbart att fler bröstcancerfall än vad vi i dag tror kan förklaras av genetiska defekter som är vanliga i befolkningen men har låg penetrans. Stort intresse har under senare år knutits till ärftlig bröstcancer då den molekylärbiologiska forskningen gjort det möjligt att lokalisera den genetiska defekten.
Den först beskrivna bröstcancergenen på kromosom 17 är den s.k. BRCA 1-genen. Mutationer i BRCA 1 beräknas kunna förklara cirka en tredjedel av familjär bröstcancer. Bärare av denna gen löper en hög risk att utveckla bröstcancer, således är risken för att ha utvecklat bröstcancer vid 50 års ålder 59 % och vid 80 år 86 % (Easton et al. 1993). Ett flertal genetiska skador som ger upphov till en ökad risk för bröstcancer har beskrivits vilket gör det möjligt att genetiskt testa ärftlig cancer. Denna utveckling befinner sig för närvarande i ett ytterst intensivt skede (American Society of Human Genetics 1994) . På landets universitetskliniker har under senare år onkogenetiska rådgivningsrutiner utmejslats, och vid förfrågningar bör man vända sig till ansvarig(a) för denna verksamhet vid respektive regionklinik.
Referenser
Adami, H.O., Adams, G., Boyle, P., Ewertz, M., Lee. N. et al. (1990). Breast cancer etiology. Int J Cancer, 5:22–39.
Adami, H.O., Persson, I., Ekbom, A., Wolk, A., Pontén, J. & Trichopoulus, D. (1995). The aetiology and pathogenesis of breast cancer. Mutation Res, 333:29–35.
American Society of Human Genetics (1994). Statement of the American society of human genetics on genetic testing for breast and ovarian cancer predisposition. Am J Hum Gen, 55:I–IV.
Cancer incidence in five continents (1992). Vol.VI. IARC scientific publications. No. 120. Lyon.
Statistiska centralbyrån (1992). Dödsorsaker 1992. Stockholm.
Easton, D.E. et al. (1993). Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer - results from 214 families. Am J Hum Genet, 52:678–701.
Kelsey, J.L. (1993 a). Breast cancer: Magnitude of the problem and descriptive epidemiology. Epidemiol Rev, 15:7–16.
Kelsey, J.L. (1993 b). Breast cancer epidemiology: Summary and future directions. Epidemiol Rev, 15:256–63.
Lambe, M. (1995). Pregnancy and breast cancer. Diss. Uppsala Universitet.
Lynch, H.T., Marcus, M.M., Watson, P., Conway, T., Fitzsimmons, M.L. & Lynch, J.F. (1998). Genetic epidemiology of breast cancer. I Lynch, H.T. & Hirayama, T. (red.). Genetic epidemiology of cancer. S. 289–332. Boca Raton: CRC Press Inc.
McPherson, K., Steel, C.M. & Dixon, J.M. (1994). Breast cancer - epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ, 309:1003–6.
Persson, I., Bergström, R., Sparén, P., Thörn, M. & Adami, H.O. (1993). Trends in breast cancer incidence in Sweden 1958–1988 by time period and birth cohort. Br J Cancer, 68:1247–53.
Petit, J.Y., Mouriesse, H., Riejtens, M., Gill, P., Contesso, G. & Lehmann, A. (1994). Can breast reconstruction with gel-filled silicone implants increase the risk of death and second primary cancer in patients treated with mastectomy for breast cancer? Plast Reconstr Surg, 94:115–19.
Pike, M.C., Spicer, D.V., Dahmoush, L. (1993). Press, M.F. Estrogens, progestogens, normal breast cell proliferation and breast cancer risk. Epidemiol Rev, 15:17–35.
Pontén, J., Holmberg, L., Trichopoulus, D., Kallioniemi, O.P., Kvåle, G et al. (1990). Biology and natural history of breast cancer. Int J Cancer, 5:5–21.
Rutqvist, L.E. (1983). On breast cancer incidence and survival. Diss. Karolinska Institutet, Stockholm.
Anatomi
Bröstet sträcker sig från nivån av andra eller tredje revbenet ned till sjätte eller sjunde sternocostalleden som längst ned. Medialt når bröstet sternalranden och lateralt sträcker det sig till främre axillarlinjen, men ofta längre, ibland ända till m. latissimus dorsi. Vävnaden i övre laterala kvadranten fortsätter in i axillen och ibland finns aberrant mammarvävnad högt uppe i axillfettet. Ofta föreligger en storleksskillnad mellan de båda brösten, men vanligen är den så liten att det saknar praktisk eller kosmetisk betydelse.
Själva körtelvävnaden ligger under en tämligen vagt definierad subkutan fascia som utgör en fortsättning av det fascieplan som Scarpas fascia bildat på buken och nedom. Bakåt når vävnaden den ytliga pectoralisfascian. Från den subkutana fasciestrukturen går de Cooperska ligamenten – stödjande fasciestrukturer – in i bröstvävnaden. Det är dessa ligament som ibland dras in i den skirrösa reaktionen runt en cancer och ger upphov till hudindragningar.
Axillvävnaden täcks av ett blad av fascia från m. pectoralis major och ett blad som fäster mot m. pectoralis minor. Det är dessa fascior som spänns och bildar ett hinder för att palpera axillinnehållet när patienten eleverar armen.
Bröstkörteln försörjs av blod från grenar av a. mammaria interna medialt, från kärl som penetrerar och försörjer pectoralismusklerna och via grenar från a. axillaris. Venöst avflöde sker via subkutana vener som tömmer sig till vener nedtill på halsen eller in mot v. mammaria interna. Djupare avflöde sker via v. mammaria interna, intercostalvenerna eller via vener in i axillfettet och upp till v. axillaris.
Övre delen av bröstet försörjs av nerver från trejde och fjärde cervikalrötterna, medan nedre delen av bröstet får grenar från interkostalnerverna. I axillen finns flera viktiga nervgrenar även nedanför axillplexus. Om de två första interkostobrakialnerverna skadas vid axillkirurgi får patienten ofta en trötthetskänlsa i axeln och alltid en känselnedsättning på ett område på insidan av överarmen. N. thoracicus longus löper nedåt över serratus anterior och en skada på den ger upphov till vingskapula. N. thoracodorsalis förlöper diagonalt nedåt och utåt på m. subscapularis och försörjer m. latissimus dorsi.
Lymfflödet från bröstet följer blodkärlen, men avviker såtillvida att sannolikt så mycket som 75 % av lymfdränaget sker via axillen till axillkörtlarna. Resterande flöde går till de retrosternala körtlarna vid a. mammaria interna. Det finns även ett fåtal lymfkörtlar ute i bröstvävnaden, körtlar som ibland ses metastatiskt angripna vid cancer innan axillkörtlarna engagerats. Hur många körtlar som vanligen finns i axillen är man inte överens om.
Olika dissektionsmetoder och olika definitioner på vilket område man räknar till axillen ger olika resultat. Uppgifter på mellan 12 och 40 körtlar är vanliga. Sannolikt finns även en stor individuell variation. Några ur klinisk och kirurgisk synpunkt viktiga grupper av lymfkörtlar i axillen är gruppen där den axillära utlöparen av bröstkörteln avslutas, gruppen i mellersta omfånget av axillen och in mellan pectoralismusklerna, samt den centrala gruppen nedåt bakåt mot m. subscapularis nära n. thoracodorsalis.
Bröstet byggs till stora delar upp av fett och bindväv. Själva körtelstrukturerna utgör en liten del av det som vi ser som hela kvinnans bröst. Efter menopaus sker en atrofi av körtelvävnaden och en fettinvolution. Under och i vårtgårdskomplexet finns ytliga talgkörtlar, glatt muskulatur runt de centrala gångarna och 15–20 centrala samlingsgångar. Bröstkörtelvävnaden byggs upp av 15–20 segment som är radiärt anordnade, delade av fibrösa septa och de Cooperska ligamenten. Varje segment består av 10–100 lobuli vilka i sin tur består av flera små acini med en terminal gång. Acini med sina terminala gångar har ett enradigt epitel med myoepitelia celler som omger dem, och de ligger inbäddade i ett intralobulärt stroma vars yttre begränsning utgör gränsen för en lobulus. I övergången mellan en terminal gång och en acinus finns en tillväxtzon som flera forskare anser har en mycket viktig roll i bröstets utveckling och möjligen även för bröstcancergenes.
Indelning av bröstcancer
Sten Thorstenson, januari 2007
Histopatologisk klassifikation (och gradering)
Flera olika sätt att dela in bröstcancer finns beskrivna. Dels finns ett flertal klassifikationssystem som bygger på tumörens histopatologiska utseende, dels den väletablerade TNM-klassifikationen.
I Sverige har bröst-KVAST-gruppen (kvalitets och standardiseringsgruppen för bröstkörtelförändringar, Svensk förening för klinisk patologi, http://www3.svls.se/sektioner/pa/) i bröst-KVAST dokumentet (reviderat 2006) förordat klassifikationssystemet (och tillhörande SNOMED, ICDO/3-koder) enligt WHO 2003 för att beskriva tumörernas mikroskopiska utseende.
Man skiljer på icke-invasiv cancer (CIS) och invasiv cancer.
Icke-invasiv cancer delas upp i ductal cancer in situ (DCIS) och lobulär cancer in situ (LCIS).
Gradering av DCIS baseras på kärnatypi och förekomsten av nekros (för detaljinformation se bröst-KVAST dokumentet). Före mammografiscreening var DCIS en ovanlig företeelse, men har därefter kommit att svara för 15–20 % av all nydiagnostiserad bröstcancer. En anledning till detta är att den inte sällan är förenad med typiska mikroförkalkningar vilka lätt framträder vid mammografi.
Den invasiva cancern domineras av ductal cancer NOS (not otherwise specified, 40-75%). Frekvensintervallet beror på hur man väljer att subindela ductal cancer. Nottinghamgruppen har t.ex. en undergrupp av ductal cancer som benämns tubular mixed cancer vilket gör, att ductal cancer NOS reduceras i frekvens.
Den näst största gruppen är invasiv lobulär cancer (5–15 %).
Andra specifierade invasiva cancrar är t.ex. tubulär cancer (2–7 %), medullär cancer (1–7 %), invasiv cribriform cancer (0,8–3,5 %), mucinös cancer (2 %), invasiv papillär cancer (< 1–2 %) och invasiv mikropapillär cancer (< 2 %). Fler finns men är mindre frekventa.
Alla invasiva cancrar oberoende av typ kan och ska graderas under förutsättning att tumörstorleken och fixeringskvaliteten tillåter. Graderingen (Nottingham histologic grade, NHG) är en ”tung” och reproducerbar prognostisk faktor om den utförts korrekt (se bröst-KVAST dokumentet). Tillsammans med axillärt lymfkörtelstatus och tumörstorlek kan NHG bilda ett prognostiskt index (Nottingham prognostic index, NPI), som ger en detaljerad skiktning i olika prognostiska grupper.
Stadieindelning
Den ur prognostisk synvinkel viktigaste indelningen är en karakterisering av sjukdomens utbredning, dvs. dess stadium. Sjukdomens stadium är starkt styrande för de olika behandlingsrekommendationer som ges. I dag räcker det inte med en sammanfattande benämning på stadiet, utan man vill gärna ha information om primärtumörens utbredning, axillengagementets omfattning och förekomst av fjärrmetastaser, var och en för sig.
Den klassifikation som användes i dag i Sverige är Internationella cancerunionens TNM klassifikation. Denna baseras på primärtumörens storlek, förekomst och utbredning av lymf-körtelmetastaser samt fjärrmetastaser. Den histopatologiska indelningen är betydligt mera exakt, framför allt när det gäller axillengagementet där den kliniska bedömningen har mycket låg sensitivitet och specificitet. Mammografi är ett mycket bra hjälpmedel för att bedöma primärtumörens storlek, men ger missvisande information vid vissa typer av CIS och förstås ingen information alls vid röntgennegativ tumör.
TNM-indelning
Klinisk indelning: baseras på klinisk undersökning
Primärtumör
T0 Inga tecken till primärtumör i bröstet
Tis Carcinoma in situ eller Pagets sjukdom utan palpabel tumör
T1mic Mikroinvasion 1 mm eller mindre mätt på största diametern
T1 Tumör 2 cm eller mindre mätt på största diametern
T2 Tumör större än 2 cm men mindre än 5 cm mätt på största diametern
T3 Tumör större än 5 cm mätt på största diametern
T4 Tumör - oavsett största diameter - med direkt överväxt på toraxvägg eller hud. Alla tumörer som ger hudödem (inkluderande peau d’orange) och/eller inflammatoriska tecken. Observera att hudindragning som beror på engagement av Cooperska ligament och inte på grund av direkt överväxt inte klassificeras som T4, utan kan förekomma också under T1–T3.
Regionala lymfkörtlar
N0 Inga palpabla regionala lymfkörtelmetastaser
N1 Metastaser i rörliga ipsilaterala lymfkörtlar
N2 Metastaser i ipsilaterala axillen som är fixerade till varandra eller till omkringliggande strukturer
N3 Metastaser till ipsilaterala körtlar vid mammaria interna
Fjärrmetastaser
M0 Inga tecken till fjärrmetastaser
M1 Tecken till fjärrmetastaser. (Observera att lymfkörtelengagement på halsen, supraklavikulärt eller i kontralaterala axillen således är fjärrmetastaser i denna klassifikation och påverkar inte N-klassifikationen.)
pT-, pN-klassifikation: baseras på histopatologiskt fynd
Denna klassifikation följer grupperingen i den kliniska indelningen med undantaget att pN1 har fyra undergrupper som tar hänsyn till metastaseringens utbredning (antal körtlar angripna och metastasernas storlek). Indelningen är dock mera exakt.
Submikrometastaser (< = 0,2 mm) klassificeras såsom pN0 medan mikrometastaser (< = 2 mm men > 0,2 mm) klassificeras som PN1mi. pN-status kan baseras enbart på sentinel node och bör då anges med suffixet (sn), t.ex. PN1mi(sn).
Referenser
WHO (2003). Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. Lyon: IARC Press.
Prognostiska och behandlingsprediktiva faktorer
Mårten Fernö, oktober 2009
Sammanfattning av
rekommendationer i Sverige Prognostiska faktorer:
Tumörstorlek, lymfkörtelstatus,
fjärrmetastaser, histologisk grad, HER2, ålder, progesteronreceptor (PgR)
och proliferationsmarkör (Ki67 eller cyklin A). Behandlingsprediktiva faktorer vid val av behandling
vid såväl primär bröstcancer (adjuvant behandling) som vid metastaserande
sjukdom: Östrogen (ER) för bedömning av känslighet för endokrin
behandling och tillväxtfaktorreceptorn HER2 vid behandling med antikroppar
(trastuzumab). PgR kan ge viss tilläggsinformation i den ER-positiva
gruppen. Vid spridd sjukdom bör valet av behandling baseras på prov från
metastasen. Insamling av biologiskt material: För att kunna
utvärdera den kliniska betydelsen av nya faktorer är det viktigt att,
förutom paraffininbäddat material, även spara fryst tumörvävnad och blod.
Det finns två utmärkande drag i bröstcancerns naturalhistoria. För det första är prognosen för stora grupper av bröstcancerpatienter god, många av dem får inga återfall efter primärbehandlingen. För det andra finns risk för sena återfall, speciellt för den receptorpositiva gruppen, även om antalet återfall är störst under de första fem åren efter sjukdomsdiagnosen. Det är därför meningsfullt att tala om prognos på både tio års och ännu längre sikt. Av de cirka 7 000 kvinnor som varje år får diagnosen bröstcancer i Sverige är en stor del redan botade av den primära operationen. Det är därför önskvärt att identifiera dessa så att de slipper onödig postoperativ behandling. En viss andel av patienterna botas av postoperativ radioterapi och/eller adjuvant medikamentell behandling. Cytostatika har många gånger god effekt som tillägg till endokrin behandling, men det finns undergrupper bland receptorpositiva patienter som inte har någon större nytta av cytostatika. Målsättningen är att bättre förstå sjukdomens biologi för att individualisera bröstcancerbehandlingen och därmed i görligaste mån undvika såväl under- som överbehandling. Till vår hjälp har vi olika prognostiska (förutsäger sjukdomens naturalförlopp) och behandlingsprediktiva (förutsäger behandlingskänslighet) faktorer.
Prognostiska faktorer i klinisk rutin
TNM-stadium (tumörstorlek, lymfkörtelstatus och förekomst av fjärrmetastaser) är ett etablerat prognosinstrument. Förekomst och utbredning av tumörsjukdom i armhålans lymfkörtlar speglar förmodligen två viktiga dimensioner av balansen mellan tumör och värd vid tidpunkten för kirurgi. Å ena sidan reflekterar den sjukdomens utbredning i armhålan, hur länge sjukdomen har funnits och kan ha haft tid att breda ut sig. Å andra sidan avspeglas tumörens kapacitet att metastasera. Postoperativ behandling (medicinsk tilläggsbehandling +/- strålbehandling) ges till lymfkörtelnegativa patienter med någon eller flera riskfaktorer samt i princip till alla lymfkörtelpositiva patienter.
Histologisk grad är en riskfaktor som innefattar bedömning av tubulära formationen, grad av kärnatypi och mitosaktivitet (Elston et al. 1991). Övriga faktorer som rekommenderas i Sverige, förutom histologisk grad, är tumörstorlek, ålder, tillväxtfaktorreceptorn HER2 (c-erbB2), ), progesteronreceptorn (PgR) och någon av proliferationsmarkörna Ki67 (de Azambuja et al. 2007) eller cyklin A (Ahlin et al. 2007). Internationellt används också kärlinvasion (Goldhirsch et al. 2009). Andra faktorer, som utvärderas i kliniska studier, är invasivitetsfaktorer [urokinas-plasminogen-aktivatorn [uPA och dess inhibitor, PAI-1 (Jänicke et al. 2001, Look et al. 2002)] samt nya instrument som bygger på analyser av 70- respektive 21-genuttryck (Cardoso et al. 2008, Sparano et al. 2008). I uppdaterade rekommendationer från St Gallen ingår nu att resultat från validerade multigenanalyser kan beaktas när man tar ställning till om adjuvant kemoterapi ska ges eller inte i sådana fall då användandet av denna behandling är osäkert baserat på de konventionella faktorerna (Goldhirsch et al. 2009).).
Behandlingsprediktiva faktorer i klinisk rutin
Bestämning av mängden östrogen (ER) och PgR används i dag för att bedöma om endokrin behandling kan ha effekt vid såväl den primära behandlingen av bröstcancer (adjuvant terapi) som vid diagnostiserad metastaserande sjukdom (palliativ behandling). ER har störst betydelse, men PgR kan ge tilläggsinformation i den ER-positiva gruppen (Stendahl et al. 2006, Fernö et al. 2000). I metaanalysen har PgR dock inget tilläggsvärde (EBCTCG 2005). Om en patient saknar hormonreceptorer i tumören är hormonell manipulation att betrakta som meningslös. ER och PgR bestäms i dag med immunhistokemisk metod i paraffininbäddat material. Gränsen för positivitet är satt till > 10 % infärgade cellkärnor, men en ytterligare gruppering rekommenderas av KVAST-gruppen eftersom effekten av endokrin behandling har visat sig korrelera positivt med mängden ER och PgR [(KVAST = kvalitets- och standardiseringskommittén inom Svensk förening för patologi) 0, > 0–10 %, 11–75 %, 76–100 %. Det finns också andra bedömningssystem där man beaktar både andelen positiva kärnor och färgintensitet (Harvey et al. 1999).
Tillväxtfaktorreceptorn HER2 är en annan prediktiv faktor, som behöver vara överuttryckt/amplifierad för att behandlingen med antikroppen trastuzumab ska vara meningsfull. Innehåll av HER2 analyseras först med immunhistokemisk (IHC) metod i paraffininbäddat material. Enligt rekommendationer från svenska bröstcancergrupper ska fall som klassas som 2+, 3+ eller osäker bedömning även analyseras med ISH (In Situ Hybridization,) FISH (fluoroscensce ISH) eller CISH (chromatogenicISH). ISH mäter genamplifiering, dvs. antalet kopior av HER2-genen. De som är positiva med ISH klassificeras som HER2-positiva/HER2-amplifierade. Fall som är negativa med IHC (0/1+) behöver inte analyseras med ISH och de klassas som HER2-negativa. Eftersom innehållet av ER, PgR och HER2 inte alltid är detsamma i primärtumör och i metatas rekommenderar man att valet av behandling vid spridd bröstcancer bör baseras på analysresultatet från metastas.
Kvalitetskontroll
Rutinmässigt använda metoder ska kontrolleras regelbundet. Tidigare utförda och publicerade reproducerbarhetsundersökningar i Sverige har visat att:
- det föreligger behov att förbättra reproducerbarheten för histologisk grad (Boiesen et al. 2000). Senaste undersökningen visar en något förbättrad överensstämmelse (Fernö et al. 2005).
- reproducerbarheten är mycket god för analys av ER och PgR i frysta bröstcancerprover (Fernö et al.1997).
- reproducerbarheten är god vid bedömning av ER och PgR (IHC-metod) (Chebil et al. 2003).
- reproducerbarheten av analys och bedömning av HER2 är god (IHC) respektive mycket god (FISH) (Rydén et al. 2009)
- med utarbetade riktlinjer har reproducerbarheten för bestämning av S-fas avsevärt förbättrats (Baldetorp et al. 1995, 2003).
Svenska bröstcancergruppen, bröstcancergruppen inom KVAST och SweQA-bröstcancer (Swedish Quality Assurance) har till uppgift att organisera regelbundna kvalitetskontroller av histologisk grad, ER, PgR, HER2, Ki67 och cyklin A. KVAST-gruppen kommer att upprätta standardiserade riktlinjer för analys och bedömning av Ki67 och cyklin A, nyligen upptagna i rekommendationerna. Det är också viktigt att alla metodförändringar görs på ett kontrollerat sätt och att man är medveten om vilka konsekvenser dessa får, exempelvis på andelen positiva fall och för analysens prognostiska eller prediktiva värde.
Nya utvecklingslinjer
Dagens prognostiska och behandlingsprediktiva instrument är relativt okänsliga. Det finns patienter med god prognos, enligt dagens prognosinstrument, som ändå får återfall. Det finns också exempel på det omvända, dvs. patienter som bedöms ha en dålig prognos men ändå klarar sig från återfall. Patienter som får återfall trots adjuvant behandling hade kanske haft bättre nytta av annan behandling. En anledning till detta är att vi har otillräcklig molekylärbiologisk kunskap när det gäller de grundläggande stegen i naturalhistorien, t.ex. progress från cancer in situ till invasiv cancer, hur det komplexa samspelet mellan olika cancerceller fungerar liksom mellan cancerceller och omgivande ”normala” celler, hur den okontrollerade tillväxten regleras, hur olika faktorer är involverade i spridning, kärlnybildning och etablering av enstaka fjärrmetastatiska celler och slutligen hur effekten av olika behandlingar regleras på molekylärbiologisk nivå. Det krävs förmodligen andra tekniker för att närmare belysa de komplexa samspel som finns mellan olika celler, tumörfaktorer och behandlingar. Med farmakogenomik kan man studera hur variationer i gener och genprodukter påverkar behandlingssvaret. Dessa analyser kan, förutom att vara riktade mot specifika markörer (t.ex. HER2, topoisomeras IIα, p53) och genpolymorfier, också omfatta analys av tusentals faktorer på DNA-, RNA- och proteinnivå med ”arraybaserade” tekniker och metoder inom proteomics. Lovande resultat har erhållits på RNA-nivå (med cDNA-mikroarray eller oligonukleotidarray (van’t Veer et al 2002, Bonnefoi et al. 2007, Wang et al. 2005, Pawitan et al. 2005). För närvarande pågår ett intensivt arbete med dessa nya tekniker. Man har bland annat visat att man genom genexpressionsanalys kan dela upp histologisk grad 2 i två undergrupper, en med en dålig och en med en god prognos (Ivshina et al. 2006, Sotirou et al. 2006). Betydelsen av stromala genuttryck har också belysts (Finak et al. 2008, Farmer et al. 2009), liksom att det finns genprofiler som korrelerar med effekt av såväl antracyklin- som taxaninnehållande regimer (Bonnefoi et al. 2007). Ett alternativt tillvägagångssätt är att med RT-PCR (realtids poly-chain reaction) utvärdera betydelsen av ett index bestående av ett antal förvalda faktorer (Sparano et al. 2008, Paik et al. 2004). Analys av specifika tumörmarkörer/genpolymorfier i blod skulle kunna användas för att få information om tumörspridning, följa behandlingens effekt och studera om genetiska normalvariationer påverkar behandlingens effekt och biverkningsmönster.
De moderna teknikerna innebär sålunda stora möjligheter. Patienterna bör informeras om dessa och beredas tillfälle att godkänna att prover sparas i biobank (se Insamling av biologiskt material nedan).
Följande nya specifika faktorer och omfattande analyser av gener och genuttryck är under utvärdering:
- Kärlinvasion har i flera studier givit prognostisk information och ingår i rekommendationerna från St Gallen (Goldhirsch et al 2005). Prospektiva studier saknas emellertid.
- Topoisomeras-IIα har i enskilda studier (Järvinen et al. 2000, Tanner et al. 2006) visat sig korrelera med effekten av antracykliner. Bekräftande studier behövs.
- p53 utvärderas i dag i en klinisk studie (BIG p53-studien) som markör för effekt av taxaner som tillägg till antracykliner.
- Ki67 och cyklin A är proliferationsmarkörer för bedömning av prognos (de Azambuja et al. 2007, Ahlin et al. 2007). Förutom prognostisk betydelse kan de ha behandlingsprediktiv betydelse för effekt av cytostatika. Ki67 har också visat sig vara en användbar faktor för att monitorera effekten av neoadjuvant behandling.
- Cancerceller och tumörmarkörer i benmärg och blod. Flera studier har noterat ett samband mellan förekomsten av cytokeratinpositiva celler i benmärgen och försämrad överlevnad i olika stadier av bröstcancer (Braun et al. 2000, Ozbas et al. 2003). Metoden är dock inte färdigutvecklad eller färdigutvärderad för att kunna användas i klinisk rutin. Man letar också i blod efter specifika tumörmarkörer och proteinmönster som är av betydelse för fortsatt handläggning av sjukdomen. För monitorering av behandlingseffekten vid metastaserande bröstcancer har FDA godkänt en metod (CellSearch) för att bestämma antalet cirkulerande tumörceller i blod (Cristofanilli et al. 2004).
- Andra tumörbiologiska faktorer/system som kan vara av klinisk betydelse. Förutom ovan nämnda faktorer pågår forskning kring faktorer som ingår i olika signalvägar och system, såsom apoptos, angiogenes (t.ex. vascular endothelial growth factor och dess receptorer), cellcykeln (t.ex. andra cykliner än cyklin A), och invasivitet (t.ex. matrix-metalloproteaser, tissue-metalloproteas-inhibitorer).
- Omfattande analyser av gener och genuttryck på DNA-, RNA- och proteinnivå. Initiala lovande studier måste konfirmeras i stora och väl dokumenterade patientmaterial. Analyserna måste också kvalitetsmässigt utvärderas med avseende på reproducerbarhet, tumörheterogenitet, provhantering etc.
- Genetiska polymorfier kan vara betydelsefulla för hur läkemedel metaboliseras. Ett exempel är olika genetiska varianter av CYP2D6 som påverkar enzymaktivitet och metabolismen av tamoxifen till dess mest aktiva metabolit, endoxifen. Polymorfier av CYP2D6 har visat sig ha betydelse för prognosen för patienter som behandlats med adjuvant tamoxifen (Goetz et al. 2008, Wegman et al. 2005).
- Patientrelaterade faktorer. Förutom ålder vid diagnos, polymorfier och hereditet diskuteras i dag också betydelsen av andra patientrelaterade faktorer, såsom BMI (Body Mass Index), motion, etnicitet och socioekonomi.
När ska en faktor användas i klinisk rutin?
Det finns i dag ett stort antal exempel på faktorer som i initiala studier visat sig vara lovande, men som i andra givit motsatta resultat. På samma sätt som man i dag använder sig av evidensbaserad medicinsk behandling, bör användandet av prognostiska och behandlingsprediktiva faktorer också vara evidensbaserat. Bland annat ska följande aspekter uppfyllas: resultat i retrospektiva undersökningar ska upprepas i prospektiva kliniska och/eller i retrospektiva metanalyser (Altman et al. 1998, Hayes et al. 1998). Exempel på faktorer som uppfyller detta är: uPA och PAI-1 (Jänicke et al. 2001, Look et al. 2002). Den nya faktorn måste också utvärderas i förhållande till redan etablerade. Ger den någon tilläggsinformation? Innan faktorn kan användas rutinmässigt ska man också ha gjort nödvändig kvalitetskontroll av analysmetoden. Man bör också ta hänsyn till i vilket patientmaterial faktorn är utvärderad, med avseende på eventuell selektion, och om patientmaterialet är populationsbaserat.
För närvarande pågår prospektiva kliniska studier för att belysa betydelsen av 70-genprofilen (MINDACT), 21-gensignaturen (TAILORx) och uPA/PAI-1 (NNBC-3). För utvärdering av avancerade tekniker (t.ex. array-baserade) och nya klassificeringssystem är det viktigt att noga överväga vilken statistisk beräkningsmodell som är lämpligast att använda (Pepe 2006).
Insamling av biologiskt material
Målsättning
Eftersom analyser av vävnadsmaterial är av stor vikt för forskning och utveckling av nya behandlingsmetoder, och också kan vara betydelsefulla för behandlingen av enskilda patienter, bör man sträva efter att samla in biologiskt material från så många bröstcancerpatienter som möjligt. Detta är särskilt viktigt för patienter som deltar i kliniska studier. Insamlandet bör också, om möjligt, utvidgas till att gälla vävnad från metastaser för att se om primärtumörens egenskaper ändras under tumörprogressionen. Val av behandling vid spridd bröstcancer bör idealt baseras på metastasernas egenskaper och inte enbart på primärtumörens. Patientens godkännande av att vävnad sparas i bank ska dokumenteras.
Tumörbank
Ovanstående analyser kan utföras i tumörvävnad och/eller i blod. Paraffininbäddad vävnad sparas i princip alltid. Att göra tissue mikroarray kan vara ett praktiskt sätt att samla paraffininbäddat material från många patienter för att sedan med t.ex. immunohistokemi och in situ-hybridisering utvärdera betydelsen av nya faktorer. Många nya tekniker (cDNA mikroarray, oligonukleotide array och metoder inom proteomik) kräver, åtminstone för närvarande, ofixerat fryst material (vävnadsbiopsi eller finnålsaspirat). I blod används både serum/plasma och helblod, beroende på vad man vill analysera.
Prover
Prover bestående av ofixerat material (vävnadsbiopsi, finnålsaspirat, blod) bör tas om hand och förvaras enligt strikta rutiner. Vävnadsprovernas representativitet och kvalitet måste verifieras. Proverna ska lagras och dokumenteras på ett sådant sätt att det går att koppla ihop information om tumörbankens innehåll med kliniska data. Dessutom ska man enkelt kunna få en överblick av såväl in- och uttag som behållning i banken.
Hur ska tumörbanken användas?
Efter godkännande från forskningsetiska kommittéer bör bröstcancergruppen inom respektive region ha ett avgörande inflytande på hur banken disponeras. För den praktiska handläggningen bör man utse en speciell grupp, vars ansvar är att se till att de uppsatta rutinerna fungerar och att det finns anvisningar för hur proverna ska användas.
Referenser
Ahlin C., Aaltonen, K., Amini R.M., Nevannlinna, H., Fjällskog, M.L. & Blomqvist C. (2007). Ki67 and cycklin A as prognostic factors in early breast cancer. What are the optimal cut-off values. Histopathol, 51:491–8.
Altman, D.G. & Lyman, G.H. (1998). Methodological challenges in the evaluation of prognostic factors in breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 52: 289–303.
Baldetorp, B., Bendahl, P-O., Fernö, M. & Stål, O. (2003). Improved DNA flowcytometric DNA ploidy status and S-phase reproducibility between 15 laboratories in analysis of breast cancer using generalized guidelines. Cytometry Part A 56A:1–7.
Boiesen, P., Bendahl, P-O., Anagnostaki, L. et al. (2000). Histologic grading in breast cancer – Reproducibility between seven pathologic departments. Acta Oncologica, 39:41–5.
Bonnefoi, H., Potti, A., Delorenzi, M. et al. Validation of gene signatures that predict the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy: a substudy of the EORTC 10994/BIG 00-01 clinical trial. Lancet Oncol, 8:1071–8.
Braun, S., Pantel, K., Müller, P. et al. (2000). Cytokeratin-positive cells in the bone marrow and survival of pateints with stage I, II, or III breast cancer. Lancet, 342:525–33.
Cardoso, F., van’t Veer, L., Rutgers, E. et al. (2008). Clinical application of the 70-gene profile: The MINDACT trial. Review article. J Clin Oncol, 26:729–35.
Chebil, G., Bendahl, P-O. & Fernö, M. (2003). Estrogen and progesterone receptor assay in paraffin embedded breast cancer - reproducibility of assessment. Acta Oncol, 42:43–7.
Cristofanilli, M., Budd, T., Ellis, M. et al. (2004). Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer. New Engl J Med, 351:781–91.
de Azambuja, E., Carduso, F., de Castro, Jr. G. et al. (2007). Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12 155 patients. Br J Cancer, 96:1504–13.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). (2005). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 year-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet, 365:1687–717.
Elston, C.W. & Ellis, I.O. (1991). Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathol, 19:403–10.
Farmer, P., Bonnefoi, H., Anderle, O. et al. (2009). A stroma-related gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Nat Med, 15:68–74.
Fernö, M., Bendahl, P-O., Nordgren, H. & Thorstenson, S. (2005). Histologisk gradering vid bröstcancer – reproducerbarhet mellan 27 patologavdelningar i Sverige. Medicinska riksstämman.
Fernö, M., Stål, O., Baldetorp, B. et al. (2000). Results of two or five years of adjuvant tamoxifen correlated to steroid receptor and S-phase levels. Breast Cancer Res Treat, 59:69–76.
Finak, G., Bertos, N., Pepin, F. et al. (2008). Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer. Nat Med Nature Medicine, 14:518– 27.
Goetz, M.P., Kamal, A. & Ames, M.M. (2008). Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response. Clin Pharmacol Ther, 83, 160–6.
Goldhirsch, A., Glick, J.H., Gelber, R.D., et al. (2005). Meeting highlights: International expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol, 16:1569–83.
Harvey, J.M., Clark, G.M., Osborne, C.K. & Allred, DC. (1999). Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol, 17:1474–81.
Hayes, D.F., Trock, B. & Harris, A.L. (1998). Assessing the clinical impact of prognostic factors: when is”statistically significant” clinical useful. Breast Cancer Res Treat, 52:305–19.
Ivshina, A.V., George, J., Senko, O. et al. (2006). Genetic reclassification of histologic grade delineates new clinical subtypes of breast cancer. Cancer Res 66:10292–301.
Jänicke, F., Precht, A., Thomssen, C., et al. (2001). Randomized adjuvant chemotherapy trial in high-risk lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inibitor type 1. J Natl Cancer Inst, 93:913–20.Look, M., van Putten, W., Duffy, M. et al. (2002). Pooled analysis of prognostic impact of uPA and PAI-1 in 8,377 breast cancer patients. J Natl Cancer Inst, 94:116–28.
Järvinen, T.A., Tanner, M., Rantanen, et al. (2000). Amplification and deletion of topoisomerase Iialpha associate with ErbB-2 amplification and affect sensitivity to doxorubicin in breast cancer. Am J Pathol, 156:839–47.
Look, M., van Putten, W., Duffy, M. et al. (2002). Pooled analysis of prognostic impact of uPA and PAI-1 in 8,377 breast cancer patients. J Natl Cancer Inst, 94:116–28.
Ozbas, S., Dafydd, H. & Purushotham, A.D. (2003). Review. Bone marrow micrometastases in breast cancer. Br J Surg, 90:290–301.
Paik, S., Shak, S., Tang, G. et al. (2004). A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node negative breast cancer. N Engl J Med, 351:2817–26.
Pawitan, Y., Bjöhli, J., Amler, L. et al. (2005). Gene expression profiling spares early breast cancer patients from adjuvant therapy: derived and validated in two population-based cohorts. Breast Cancer Res 7:953–964.
Pepe, M.S. (2006). Evaluating technologies for classification and prediction in medicine. Stat Med, 24: 3687–96. Erratum in: Stat Med, 25: 2340.Rydén, L., Haglund, M., Bendal, P-O. et al. (2009). Reproducibility of human epidermal growth factor receptor 2 analysis in primary breast cancer - A national survey performed at pathology departments in Sweden Acta Oncol, 7:1–7. [Epub ahead of print].
Sotirou, C., Wirapati, P., Loi, S. et al. (2006). Gene expression profiling in breast cancer: Understanding the molecular basis of histologic grade to improve prognosis. J Nat Cancer Inst, 98:262–72.
Sparano, J. & Paik, S. (2008). Development of the 21-gene-assay and its application in clinical practice and clinical trials. A review. J Clin Oncol, 26:721–8.
Stendahl, M., Rydén, L., Nordenskjöld, B., Jönsson, P-E., Landberg, G. & Jirström, K (2006). High progesterone receptor expression correlates to the effect of adjuvant tamoxifen in premenopausal breast cancer patients. Clin Cancer Res, 12:4614–8.
Tanner, M., Isola, J., Wiklund, T. et al. (2006). Topoisomerase IIα gene amplification predicts favorable treatment response to tailored and dose-escalated anthracycline-based adjuvant chemotherapy in HER-2/neu-amplified breast cancer: Scandinavian Breast Group trial 9401. J Clin Oncol, 24;2428–36.
van de Vijver, M.J., He, Y.D., van’t Veer, L.J. et al. (2002). A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. New Engl J Med, 347:1999–2009.
van’t Veer, L.J., Dai, H., van de Vijver, M.J. et al. (2002). Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature, 415:530–6.
Wang, Y., Klijn, J.G.M., Zhang, Y. et al. (2005). Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer. Lancet, 365:671–9.
Wegman, P., Vainikka, L., Stål, O. et al. (2005). Genotype of metabolic enzymes and the benefit of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients. Breast Cancer Res, 7:284–90.
Diagnostik
Edward Azavedo och Gunilla Svane, 2005
Bröstcancer diagnostiseras i dag dels i ett symtomgivande skede efter att kvinnan känt en knuta eller obehag i bröstet, dels i ett icke symtomgivande skede i samband med hälso-undersökning med mammografi. Med stöd av resultat från svenska mammografiscreening-studier utfärdade socialstyrelsen 1986 rekommendationer om att införa hälsoundersökning med mammografi för kvinnor med en nedre åldersgräns 40–50 år och en övre inte understigande 69 år (Mammografiscreening, Socialstyrelsens allmänna råd 1990:3). Hälsoundersökning med mammografi har sedan successivt införts och omfattar nu hela landet. Detta har inneburit att allt fler patienter med bröstcancer diagnostiseras genom hälsokontroll med mammografi.
Symtomgivande bröstcancer
Diagnostiken baseras på en kombination av klinisk undersökning av läkare, mammografi och cytologisk undersökning efter punktion av tumören. Denna diagnostik kräver ett nära samarbete mellan läkare från olika specialiteter (Johnsén et al. 1980). Kombinationen av klinisk undersökning, mammografi och cytologi benämns ofta trippeldiagnostik. Grundregeln i trippeldiagnostiken är att även om bara en av de tre diagnostiska modaliteterna klart talar för eller är misstänkt för malignitet måste diagnostiken drivas vidare. Nästa steg innebär en öppen, kirurgisk biopsi där den misstänkta förändringen excideras för histopatologisk undersökning. Även om grundregeln är enkel krävs utbildning och erfarenhet samt ett bra lagarbete mellan involverade specialister för att rätt sammanställa och tolka resultaten. Rätt utförd har trippeldiagnostiken en mycket hög sensitivitet med mindre än 1 % missade fall (Johnsén et al. 1980, Leach et al. 1995, Jarlman 1991).
Specificiteten är acceptabel men ett visst mått av biopsier med benignt utfall måste accepteras för att inte missa cancerfall. Man bör sträva efter en så grundlig utredningsrutin för patienter med symtomgivande bröstförändringar att 90 % av dem med cancer har fått en klar diagnos preoperativt och att mindre än 50 % av de diagnostiska biopsier som utförs ger ett benignt svar (Breast surgeons group of BASO 95).
Diagnos vid hälsoundersökning
Vid mammografiskt påvisade icke symtomgivande förändringar vid hälsoundersökning med mammografi ställs särskilt stora krav i samband med diagnostik. Diagnostiken är här svårare i och med att den kliniska dimensionen oftast saknas och sensitiviteten sjunker jämfört med en vanlig klinisk situation. En sammanfattande uppskattning av sensitivitet är här svår att ge, eftersom beräkningsmetoderna skiljer sig mellan olika typer av bedömningar. En uppskattning som kan jämföras med estimatet angivet för symtomgivande förändringar är cirka 95 % för tumörer över 10 mm i diameter och 70 % för de som är under 10 mm (van Oortmarssen et al 1990). I ett populationsbaserat screeningprogram som genomfördes som rutinsjukvård erhölls genomsnittligt 89 % sensitivitet (Thurfjell 1995). Punktion mot en icke symtomgivande förändring som inte kan kännas kräver användande av röntgen eller ultraljud för lokalisation. Diagnostiken är i dessa fall ofta svår, en rad gränsfall och förstadier till cancer upptäcks och handläggningen av dessa ofta intrikata problem kräver noggrannt övervägande och samarbete, ofta i konferensform, med involverade specialister (Socialstyrelsens allmänna råd 1993:3). En långt driven preoperativ diagnostik kan precis som vid symtom-givande förändringar bespara patienten onödiga och upprepade kirurgiska ingrepp (Azaredo et al. 1991, Andersson et al 1995) och oro samt leda till en mer individuellt anpassad kirurgisk behandling.
Differentialdiagnostik
Nedan beskrivs kortfattat några tillstånd där differentialdiagnostik gentemot cancer ibland vållar huvudbry. Framställningen täcker således inte alla de tillstånd som kan likna bröstcancer och är ingen systematisk framställning av problematiken vid benign bröstsjukdom (se Smallwood et al. 1990, Mansel 1992, Holmberg 1995).
En cysta som snabbt fyller på sig kan bli mycket hård och ge lättare inflammatoriska tecken och smärta. Den kan i klinisk bild då vara mycket svår att skilja från cancer. Mammografi, eventuellt i kombination med ultraljud och sedan punktion, kan dock alltid ge klar diagnostisk vägledning. Oftast ser man en cysta med släta väggar som kan tömmas på sitt innehåll och resistensen försvinner helt efter punktionen. En sådan utveckling är benign. En patient som har ett misstänkt innehåll i cystan vid pneumocystografi, som har blodigt cystinnehåll och där cystan snabbt recidiverar bör undersökas av en en specialist. Cystor är vanligast i 40–50-årsåldern. Endast cirka 5 % av patienter som söker för cysta är under 30 eller över 55. (Smallwood et al 1990). Cystor förekommer även hos kvinnor som tidigare inte subjektivt besvärats av fibroadenos.
Skleroserande adenos är en histopatologisk entitet som ibland ses vid biopsier av benign bröstsjukdom, men som ibland i sig kan utgöra en palpatorisk och/eller mammografisk förändring. Både kliniskt och mammografiskt kan den genom sin skleroserande tendens vara svår att skilja från cancer. Det är inte en precancerös förändring utan en lobulär förändring där acini är komprimerade av ett prolifererande fibröst stroma. Förändringen är vanligast i 30–45-årsåldern.
Ett så kallat stråligt ärr (radial scar) är en förändring som vi lärt känna egentligen först i och med att mammografi införts i klinisk praxis och som screeninginstrument. Förekomsten av det stråliga ärret är tämligen låg och det är ytterst sällan palpabelt. Differentialdiagnosen mellan det stråliga ärret och en malignitet kan vara svår att se på mammografi, varför höga krav måste ställas på både teknisk och diagnostisk kvalitet (Azavedeo et al. 1991). Förändringarna kan ibland vara multifokala. Histopatologiskt ses en central del med skleros av både fibrös och elastisk vävnad. Perifert ses epiteliala proliferationer. Små cystor och mikroförkalkningar kan förekomma. Lesionens genes och cellulära ursprung är oklar, men man anser att det vanligen inte i sig rör sig om en neoplastisk eller preneoplastisk förändring (Page et al. 1987, Smallwood et al. 1990). I enstaka fall torde dock tubulär cancer kunna utvecklas ur stråliga ärr (Linell et al. 1980).
Sekretion från mamillen utgör ett särskilt problem. Om det föreligger en serös eller blodig (eller brunrödaktig) sekretion bör man alltid ha en hög grad av misstänksamhet på malignitet och genomföra en fullständig bröstutredning. Eftersom sedvanlig rutinmammografi sällan ger förklaring till patientens symtom bör galaktografi (duktografi) utföras för att hitta och lokalisera eventuella intraduktala förändringar såsom papillom och proliferationer (Okazaki et al. 1999). Meningarna går isär om papillomen är premaligna eller inte, men de flesta bröstkirurger förordar att de exstirperas som små lokala excisioner vägledda av metylenblåindikering. Operationsindikationen stärks vid fynd av multipla papillom.
Ensidig eller bilateral mjölkaktig eller grönaktig sekretion från ett eller flera gångsystem är ett helt godartat och inte ovanligt tillstånd. Det behöver inte utredas utöver en noggrann klinisk bedömning.
Alla mastiter som inte förekommer i direkt anslutning till amning ska utredas närmare med tanke på differentialdiagnosen inflammatorisk cancer och/eller en cancer djupare i bröstet som stänger av gångar och ger infektionsfoci, alternativt är i sig nekrotisk och infekterad. Oftast är det inte möjligt att omgående företa en utredning med mammografi och cytologi på grund av akut infektion. Ett antibiotikum (oftast fordrar bakteriefloran att man använder penicillin-asstabila bredspektrum preparat) sätts in och patienten ses igen efter 7–10 dagar för bedömning och planering av utredning. Svaret på antibiotika är i sig en vägledning. Om det föreligger tecken till abscessbildning måste abscessen dräneras i det akuta skedet.
Radiologiska överväganden
Då andelen icke-palpabla brösttumörer ökat, i och med introduktionen av hälsoundersöking med mammografi, har kraven på radiologin ökat. Den radiologiska utredningen är densamma oberoende av om ett fynd har gjorts inom hälsoundersökningen eller hos en remitterad patient.
Mammografi är ännu i dag förstahandsmetod för att tidigt upptäcka bröstcancer, framför allt cancer av DCIS-typ. Även hos kvinnor med palpabla förändringar/tumörer eller andra symtom bör mammografi vara förstahandsmetod i den radiologiska utredningen. Ultraljud är den första bästa kompletterande metoden efter mammografi. Vid vaga symtom utan klara palpabla fynd hos gravida, ammande och/eller unga kvinnor kan ultraljud övervägas som första metod. I vissa speciella fall, t.ex vid proteser, kan MRT övervägas.
Radiologisk bröstdiagnostik kräver såväl hög teknisk kvalitet och stor kunskap som erfarenhet. Man bör i möjligaste mån göra utredningen på specialavdelningar där sådana förutsättningar finns. Man bör eftersträva att få en morfologisk diagnos av radiologiska fynd genom röntgen- och/eller ultraljudsledda punktioner av icke-palpabla fynd.
Radiologen ska vara delaktig i vårdkedjan genom att aktivt delta även i de pre- och post-operativa multidisciplinära bröstkonferenserna, bl.a. genom att demonstrera och diskutera den radiologiska utredning och bedömning som gjorts.
Preoperativ utredning
Preoperativ utredning (annat än av bröstförändringen) av patienter i stadium I och II består av anamnes och grundlig klinisk undersökning. Endast om dessa åtgärder ger misstanke om fjärrmetastasering företas riktade undersökningar. Det finns för närvarande inga belägg för att man kan förbättra patientens prognos eller livskvalitet genom att utreda asymtomatiska patienter med blodprover eller olika bildtekniker (röntgen, ultraljud, DT, skintigrafier). I stadium I och II blir utbytet av en sådan metastasjakt ytterligt begränsat (sannolikt mindre än 2 % av patienterna har i detta skede påvisbara metastaser) (Leach et al. 1995 Breast surgeons group of BASO 95).
Om patienten befinner sig i kliniskt stadium III bör emellertid leverprover tas och en lungröntgen utföras även om patienten inte har symtom. Uppemot 25 % av dessa patienter har upptäckbara metastaser (Leach et al. 1995). I första steget är huvudmotivet att finna förändringar som kan interferera med narkos och operativ behandling. Även dessa patienter bör naturligtvis genomgå ytterligare utredningar om det finns symtom och om leverprover eller lungröntgen gör att man misstänker metastasering.
Referenser
Andersson, I., Rydén, S. & Karlberg, I. (1995). Mammografins kvalitet granskad. Läkartidningen, 35:3106–9.
Azavedo, E. & Svane, G. (1991). Radiological aspects of breast cancers detected through a breast cancer screening program. Eur J Radiol, 13:88–90.
Azavedo, E. & Svane, G. (1992). Radial ccars detected mammographically in a breast cancer screening programme. Eur J Radiol, 15:18–21.
Holmberg, L. & Nordgren, H. Diagnostik av bröstcancer. I Rydén, S. (red.). Bröstcancer. Göteborg: Zeneca AB. S. 121–32.
Holmberg, L. (1995). Förändringar i mammarkörtlarna. I Dahlgren, S., Haglund, U. & Johansson, S.H. Kirurgi i öppen vård. Stockholm: Liber utbildning.
Jarlman, O.(1991). Diagnostic transillumination of the breast. Diss. Lund..
Johnsén, C., Bjurstam, N. & Hultborn, A. (1980). Långtidseffekter av trippeldiagnostik vid sjukdomar i bröstkörteln. I Riksföreningen motcancer. Tidigupptäckt av bröstcancer. Stockholm. S. 84.
Leach, S.D., Feig, B.W. & Berger, D.H. (1995). Invasive breast cancer. I Berger, D.H., Feig, B.W. & Fuhrman, G.M. (red.). The MD Anderson surgical oncology handbook. Boston: Little, Brown and Co.
Linell, F. & Ljungberg, O. (1980). Breast carcinoma. Progression of tubular carcinoma and a new classification. Acta Pathol Microbiol Scand A,88:59–60.
Mansel, R.E. (red). (1992). Recent developments in the study of benign breast disease. Gamforth: The Parthenon publishing group ltd.
Okazaki, A., Hirata, K., Okazaki, M., Svane, G. & Azavedo, E. (1999). Nipple discharge disorders: current diagnostic management and the role of fiber-ductoscopy. Eur Radiol, 9:583–90.
Page, D. & Anderson, T. (1987). Radial scars and complex sclerosing lesions. Kapitel 9 i Diagnostic histopathology of the breast, Churchill Livingstone.
Smallwood, J.A. & Taylor, I. (red.) (1990). Benigne breast disease. London: Edward Arnold.
The breast surgeons group of the British association of surgical oncology. Guidelines for surgeons in hte management of symtomatic breast cancer. (1995). Eur J Surg Oncol, 21:1–13.
Thurfjell, E. (1995). Mammography screening. Methods and diagnostic results. Thesis. Uppsala universitet.
van Oortmarssen, G.J., Habbema, J.D., van der Maas, P.J. et al. (1990). A model for breast cancer screening. Cancer, 66:1601–12.
Riktlinjer för kirurgi vid invasiv bröstcancer
Leif Bergkvist, Per-Ebbe Jönsson, Jan Frisell, Lars Holmberg, Anita Ringberg, januari 2007
Kirurgins roll
Kirurgin intar en framträdande roll i bröstcancerterapin (National institute of health concesus conference 1991, Sacks et al. 1993) och något realistiskt alternativ som kan ersätta kirurgi saknas för flertalet fall. För en majoritet av bröstcancerfallen leder kirurgi, enbart eller i kombination med lokal radioterapi, till livslång tumörfrihet. De randomiserade studierna över värdet av mammografiscreening har visat en minskning av mortaliteten i bröstcancer (evidensnivå I) vilket är ett starkt stöd för att många kvinnor kan botas från sin bröstcancer med enbart kirurgi eller kirurgi i kombination med radioterapi.
Kirurgi bidrar till lokal kontroll i bröst och axill som en del av botande behandling och även vid behandling av mer avancerade tumörer .
Det kirurgiska avlägsnade bröst- och axillpreparatet används som underlag för närmare tumörbiologiska analyser för att diagnostisera, karakterisera och stadieindela tumören. Denna information ligger till grund för prognosbedömningar och väsentliga terapibeslut.
Kirurgisk radikalitet ska i görligaste mån vara kombinerad med ett bra funktionellt och kosmetiskt resultat. Uppfylls inte dessa mål är neoadjuvant behandling för att minska tumörstorleken och/eller onkoplastikkirurgisk teknik tänkbara alternativ (se Riktlinjer för rekonstruktiv bröstkirurgi i vårdprogrammet). Observera att man ska ta core-bopsi från primärtumören innan den neoadjuvanta terapin påbörjas. På så sätt blir det möjligt att bestämma tumörmarkörer m.m. innan behandlingen. Vid palpabla axillkörtlar bör finnålsbiopsi tas från dessa.
Bröstbevarande kirurgi
Flera randomiserade studier har jämfört bröstbevarande kirurgi med olika former av mastektomi (Fischer et al. 1995, 2002, Morris et al. 1997, van Dongen et al. 1992, Veronesi et al. 1990, 2002). Dessa studier, som nu har en betryggande uppföljningslängd, lämnar underlag för flera slutsatser:
Bröstbevarande kirurgi är ett säkert medicinskt alternativ till mastektomi för unifokala tumörer (evidensnivå I) (Fischer et al. 2002, Veronesi et al. 2002). Eftersom bröstbevarande behandling endast studerats för unifokala tumörer är det viktigt att preoperativt utesluta multifokalitet med mammografi, alternativt ultraljud eller MRT vid röntgentäta bröst, när bröstbevarande kirurgi övervägs. Tumörens övre storleksgräns för bröstbevarande kirurgi är inte säkert fastställd, men studierna har inkluderat få patienter med tumörer större än 4 cm. Samtliga studier har också använt en indikationsgräns där relationen mellan tumörens och bröstets storlek ska vara sådan att lokalt radikalt syftande kirurgi kan genomföras med gott kosmetiskt resultat.
Definitionen av lokal radikalitet har varierat avsevärt mellan studierna. Gemensamt är dock att man krävt en noggrann histopatologisk undersökning av samtliga tumörmarginaler och att dessa inte får vara genomväxta av tumör. De flesta studierna visar att risken för lokala återfall ökar om resektionsmarginalen är involverad av tumör (Fredriksson et al. 2003, Park et al. 2000, Gage et al. 1996, Cowen et al. 2000), men inte alla (Peterson et al. 1999). Tiden till lokalt återfall påverkas av tillägg av cytostatika (Freedman et al.1999). Det synes också klarlagt att ju mer extensiv kirurgi som har gjorts, desto mer minskar risken för lokalrecidiv postoperativt, både med och utan tillägg av strålbehandling (t.ex. vid en jämförelse mellan kvadrantektomi och s.k. lumpektomi) (Veronesi et al. 1990, Veronesi et al. 1990).
Postoperativ strålbehandling mot det kvarvarande bröstet är standardbehandling. Flera stora randomiserade studier har entydigt visat att andelen lokalrecidiv ökar om stråbehandling utesluts efter partiell mastektomi (evidensnivå I). I den senaste versionen av Oxfordgruppens metaanalys ser man dessutom en absolut överlevnadsvinst i storleksordningen 5 % efter 15 år (Clarke et al. 2005). Att avstå från att ge strålbehandling vid tidig bröstcancer bör endast ske inom ramen för studier och/eller vårdprogram. Acceptabel lokalrecidivfrekvens är arbiträr men bör inte överstiga 1 % per år. Risken för lokala återfall är större hos yngre personer, och här bör kompletterande boost ges mot operationsområdet. Se avsnittet Radioterapi i vårdprogrammet.
Mastektomi
På grund av minskad tumörstorlek vid diagnos, bl.a. beroende på mammografisk screening, har andelen mastektomier successivt minskat. Mastektomi är ett fullgott alternativ till bröstbevarande behandling med postoperativ strålbehandling och intar fortfarande en viktig plats i behandlingsarsenalen på flera indikationsområden (evidensnivå II):
- Om patienten själv av något skäl önskar mastektomi, trots att bröstbevarande kirurgi kunde vara ett säkert alternativ.
- Vid kliniskt och/eller mammografiskt multicentrisk tumör och vid tumörer där bröstpreparatet efter ett försök till partiell mastektomi visar en utbredd växt av tumör mikroskopiskt.
- Om mammografiska kriterier baserade på tumörutseende och tumörutbredning talar för hög risk för lokalrecidiv (Dalberg et al. 1996), eller om storleksrelationen mellan tumören och bröstet är sådan att ett bra estetisk resultat inte kan åstadkommas med partiell mastektomi.
- Lokalt recidiv efter tidigare partiell mastektomi. Ett nytt bröstbevarande ingrepp kan övervägas om patienten inte tidigare fått strålbehandling mot bröstet Det finns dock inga randomiserade studier som ligger till grund för vilken kirurgisk behandling som är mest lämplig vid lokalrecidiv.
- Inflammatorisk tumör eller annan T4-tumör. Partiell mastektomi kan övervägas om tumören svarat väl på neoadjuvant cytostatika eller hormonterapi (downstaging). Studier har inte påvisat någon skillnad i överlevnad mellan dessa olika behandlingar, men något högre risk för lokalrecidiv efter partiell mastektomi (Kuerer et al. 2001, Wolmark et al.2001, Stebbing et al. 2001). Vid stora tumörer som svarat dåligt på neoadjuvant behandling kan plastikkirurgisk kompetens vara nödvändig för att uppnå maximal radikalitet och hudtäckning. Mastektomi med eller utan omedelbar rekonstruktion är enda alternativet vid profylaktiska operationer.
För vidare diskussion om mastektomi i samband med omedelbar eller sen rekonstruktion, se kapitlet om rekonstruktiv kirurgi.
Kirurgisk behandling av axillen
Undersökning av axillstatus ger prognostisk information och vägledning beträffande val av adjuvant terapi. Axillutrymning var tidigare standardingrepp för staging av axillen. Rätt utförd, då minst tio lymfkörtlar tas ut, har den ett högt diagnostiskt värde, med en sensitivitet på 97–98 % (Axelsson et al. 1992, Recht et al. 1995). Förekomst av lymfkörtelmetastaser är den enskilt starkaste prognostiska faktorn, trots en rad nya tumörmarkörer. Klinisk lymfkörtelstatus har låg sensitivitet och specificitet (Sacre 1986). Tumörkarakteristika och kliniska data om tumören räcker inte för att identifiera patienter med vare sig lymfkörtelpositivitet eller negativitet (Ravdin et al. 1994). Inte heller är modern bilddiagnostik tillräckligt säker för att kunna ersätta axillkirurgi. Beträffande den terapeutiska effekten av axillkirurgi är det vetenskapliga underlaget dock inte lika tydligt som för den primära bröstkirurgin. Några praktiskt vägledande slutsatser framträder däremot tydligt.
Axillkirurgi är framför allt ett diagnostiskt ingrepp (Axelsson et al.1992, Graversen et al. 1988, Kiricuta et al. 1992, Lin et al. 1993). En utebliven eller dåligt genomförd axillkirurgi med få körtlar kan leda till en underskattning av tumörstadium med konsekvenser för adjuvant terapi (Weir et al. 2002) (evidensnivå II).
Axillkirurgi skyddar mot lokalt tumörrecidiv i axillen och för en del patienter finns antagligen en överlevnadsvinst med terapi mot axillen (Axelsson et al. 1992, Graversen et al. 1988, Bland et al. 1999, Polednak 2003) (evidensnivå II). För detta talar också att en minskning av lokoregionala recidiv är associerad med förbättrad överlevnad (Overgaard et al. 1992, 1999).
Axillkirurgi medför armmorbiditet (Iven et al. 1992, Kissin et al.1986, Liljegren et al. 1997,Yeoh et al. 1986) (evidensnivå II). Uppgifterna om prevalensen armmorbiditet hos axillutrymda varierar, men sannolikt har omkring 30 % av patienterna subjektiva armbesvär åtminstone uppemot två år postoperativt. Det finns indikationer som tyder på att ju mer extensiv axillutrymningen är, och ju yngre och aktivare kvinnorna är, desto vanligare är postoperativa subjektiva besvär. Detta är ett kliniskt dilemma och gör kostnad/nytta-balansen hos axillutrymningen svår. Graden av armbesvär ökar ytterligare efter strålbehandling mot axillen, särskilt om axillkirurgin varit.ex.tensiv.
Risken för armmorbiditet har lett till att man provat mindre extensiva ingrepp än regelrätt axillutrymning. Axillsampling, dvs. avlägsnande av 4–5 lymfkörtlar från nivå I i axillen, har i en randomiserad studie visat en långtidsöverlevnad som är jämförbar med den för axillutrymda patienter (Forrest et al. 1995). En svensk valideringsstudie har visat en sensitivitet på 95 % i vana händer (Ahlgren et al. 2002). När metoden använts utanför kontrollerade studier har dock resultaten varit dåliga (Axelsson et al. 1992, Overgaard et al. 1997) (evidensnivå II). En svensk uppföljningsstudie har testat om man kan avvara axillingreppet helt för en lågriskgrupp. Uppföljning av denna studie pågår och resultaten kan komma att påverka framtida beslut om axillingreppet. Under 1990-talet har sentinel node-tekniken utvecklats som ett lindrigare axillingrepp och har i dag ersatt axillutrymning.
Sentinel node-biopsi vid bröstcancer är en metod som utvecklades under slutet av 1990-talet och som innebär att den första lymfkörteln som dränerar brösttumören (portvaktskörteln) identifieras med hjälp av en radioaktiv isotop och blå färg och analyseras under operationen. Om körteln innehåller metastatiska cancerceller utförs en regelrätt axillutrymning, och om körteln är frisk lämnas armhålan utan ytterligare kirurgi. Tekniken har testats i en rad valideringsstudier som visat hög identifieringsfrekvens och hög sensitivitet (Albertini et al. 1996, Giulioano et al.1997, Krag et al. 1998, O’Hea et al. 1998, Veronesi et al. 1999, Kuehn et al. 2004, Bergkvist et al. 2001, 2005). Korttidsuppföljning av enbart sentinel node-opererade patienter har visat en låg morbiditet (Schrenk et al. 2000, Sener et al. 2001, Blanchard et al. 2003) och låg andel axillrecidiv (Blanchard et al. 2003,Giuliano et al. 2000, Roumen et al. 2001, Veronesi et al. 2001, Chung et al. 2002, Ponzone et al. 2003, Reitsamer et al. 2004). Den första randomiserade jämförelsen mellan sentinel node-biopsi och konventionell axillutrymning visar efter nära fyra års uppföljning inga axillrecidiv och likvärdig överlevnad mellan grupperna (Veronesi et al. 2003). Mot denna bakgrund och med de svenska erfarenheterna (Frisell et al. 2001, Bergkvist et al. 2001, 2005) rekommenderas därför nu sentinel node-biopsi som enda stagingprocedur som standard för patienter med negativ sentinel node och en unifokal primärtumör (evidensnivå II). I de fall där patologen angivit mer än en tumör inom samma sektor i bröstet oavsett avståndet mellan dem (multifokalitet), trots att man endast sett en tumör på preoperativ mammografi, talar våra svenska data för att risken för en falskt negativ sentinel node -biopsi är över 20 %. Vi tillråder därför kompletterande axillutrymning tills vidare i dessa fall.
Sentinel node är som regel lokaliserad i axillen, men kan i vissa fall, oftast hos medialt belägna tumörer, förekomma på andra lokalisationer, företrädesvis parasternalt. Förekomst av parasternalt belägna SLN varierar i en frekvens av 5–16 %, mest beroende om isotopen injiceras subkutant eller djupt peritumoralt (Jansen et al. 2000). Värdet av att identifiera parasternala SLN är dock oklart, men i enstaka fall med metastas i enbart dessa körtlar (cirka 1 %) kan fyndet leda till en förändrad adjuvant terapi.
Intraoperativ analys av SLN sker med fryssnitt och hematoxylineosinfärgning som uppvisar en sensitivitet på 75–80 % (Brogi et al. 2005, Celebiouglu et al. 2006). Det är främst förekomst av mikrometastaser (< 2 mm) i SLN som förbises vid fryssnitt med hematoxylineosinfärgning, och i dessa fall får patienten reopereras i axillen när det definitiva histopatologiska svaret har anlänt. Både seriesnittning av SLN och undersökning med immunohistokemi medför att man upptäcker en ökad frekvens av mikrometastaser i körteln. Cirka 10 % fler fall med positiva axillkörtlar identifieras med denna teknik. Vid vissa typer av bröstcancer, t.ex. lobulär bröstcancer, kan immunohistokemisk undersökning av lymfkörtlar vara av värde för att upptäcka metastaser.
Kirurgi vid metastaserande sjukdom
Bröstkorgsrecidiv och recidiv i armhålan kan behandlas kirurgiskt för att uppnå lokal kontroll. För att uppnå kirurgisk radikalitet tillämpar man rekonstruktiv teknik och använder hjälpmedel som lokala lambåer eller hudtransplantat. Strategin för behandling bör diskuteras vid multidisciplinära konferenser där både onkologisk kompetens och kompetens för rekonstruktion finns. Värdet av kirurgisk tumörreduktion vid fjärrmetastasering är ännu obevisat.
Riktlinjer för behandling
Riktlinjer för kirurgisk behandling av patienter med invasiv bröstcancer
|
Unifokala tumörer < 3–4cm med kliniskt fri axill (rekommendationsgrad A) |
Partiell mastektomi + sentinel node-biopsi* |
|
Kliniska eller mammografiska tecken till multicentricitet/multifokalitet (rekommendationsgrad A) |
Modifierad radikal mastektomi** |
|
Omöjligt att radikalt.exstirpera tumören med bra kosmetiskt resultat vid bröstbevarande kirurgi, med kliniskt fri axill*** (rekommendationsgrad B) |
Mastektomi**+ sentinel node-biopsi* |
|
Kliniskt misstänkta axillmetastaser**** (rekommendationsgrad B) |
Modifierad radikal mastektomi** eller om möjligt partiell mastektomi + axillutrymning |
|
T3- eller T4-tumör och/eller kliniskt avancerat tumörstatus i axillen (körtlar fixerade mot varandra eller mot bröstkorgsvägg) (rekommendationsgrad B) |
Preoperativ kemo-, endokrin och/eller radioterapi enligt vårdprogram. Individuellt anpassad kirurgi. |
|
Fjärrmetastaser vid diagnostillfället |
Kirurgin i princip palliativ. Individuellt anpassad kirurgisk strategi |
* Sentinel node-biopsi får endast göras av ett team som är väl förtroget med metoden och har dokumenterat minst trettio operationer med efterföljande konfirmerande axillutrymning. Rutiningreppet för andra situationer är fortfarande axillutrymning med undersökning av minst tio lymfkörtlar.
** Vid mastektomi bör man överväga rekonstruktion när det finns förutsättningar. Patienten informeras om de olika alternativ som står till buds. Se Riktlinjer för rekonstruktiv bröstkirurgi i vårdprogrammet.
*** Neoadjuvant terapi kan övervägas för att möjliggöra bröstbevarande ingrepp.
**** Kliniskt misstänkta lymfkörtlar ska alltid finnålsbiopsieras före operation.
Riktlinjer för kirurgisk behandling av axillen efter sentinel node-biopsi
|
Sentinel node-negativ, unifokal tumör (rekommendationsgrad A) |
Ingen ytterligare kirurgisk åtgärd |
|
Multifokal tumör (rekommendationsgrad C) |
Axillutrymning |
|
Sentinel node positiv, makrometastas > 2 mm (rekommendationsgrad A) |
Axillutrymning |
|
Sentinel node-positiv, mikrometastas 0,2–2 mm (rekommendationsgrad B) |
Axillutrymning |
|
Sentinel node-submikrometastas < 0,2 mm (rekommendationsgrad C) |
Ingen ytterligare kirurgisk åtgärd |
Aktuell utveckling och forskning
Nya utvecklingslinjer avseende bröstbevarande kirurgi
Forskning pågår för närvarande för att försöka identifiera undergrupper av patienter där strålbehandling mot det opererade bröstet inte behöver ges rutinmässigt, utan bara till dem som får ett lokalt recidiv som åter kan exstirperas med bröstbevarande teknik. Även om metaanalyserna av alla randomiserade studier har visat att den relativa effekten av radioterapi på bröstcanceröverlevnad och total överlevnad är likartad för denna grupp som vid andra prognostiska grupper (Clarke et al. 2005), Early breast cancer trialist’s group 2000) är den absoluta överlevnadsnyttan åtminstone hos äldre kvinnor med stadium I-tumörer inte betydelsefull. Med god kirurgisk teknik åstadkoms en mycket låg lokalrecidivfrekvens, även utan adjuvant strålterapi, vid små unifokala tumörer hos äldre kvinnor. Det finns också förhoppningar om att vissa tumörkarakteristika ska kunna användas som markörer för hög eller låg risk för lokalrecidiv eller att biomarkörer ska kunna predicera strålkänslighet. Forskning pågår också över långtidsresultaten av bröstbevarande kirurgi efter s.k. down staging, dvs. tumörer som initialt tett sig för stora för bröstbevarande kirurgi men som krympts ner med hjälp av preoperativ endokrin- eller cytostatikabehandling. Andra utvecklingslinjer inom onkoplastik kirurgi finns. Efter stora sektorresektioner kan det vara aktuellt att omforma bröstvävnaden lokalt alternativt att tillföra en lambå för att uppnå bättre kosmetiskt resultat. Vid stora bröst kan en (samtidig) kontralateral reduktionsplastik förbättra förutsättningarna för ett gott kosmetiskt resultat.
Utvecklingslinjer, axillkirurgi
En nationell kohortstudie har genomförts inom Swe-BCG för att studera effekten av att avstå från axillutrymning hos en patientgrupp med små (< 10 mm), screeningupptäckta, tumörer utan prognostiskt ogynnsamma karakteristika där risken för axillmetastasering bedöms som liten. Insamlingen av denna kohort är avslutad, men uppföljning för utvärdering pågår. En annan internationell studie har jämfört axillutrymning med ingen utrymning + tamoxifen för äldre patienter. Tidiga resultat från denna studie talar för att få återfall uppträder i axiller, oavsett om utrymning gjorts eller inte, men att det finns effektskillnader beträffande armfunktionen (Rudenstam et al. 2006). I avvaktan på definitiva data från dessa studier måste axillingrepp i någon form anses vara standardingrepp.
Sentinel node-biopsi har etablerats som standardingrepp för unifokala tumörer. Flera frågor kvarstår dock när det gäller denna nya metod. Långtidsuppföljning av patienter som opererats med enbart sentinel node saknas. Den svenska kohortstudien omfattar ungefär 3 500 patienter varav cirka 2 200 hade negativ sentinel node och enbart genomgick sentinel node biopsi. Fortsatt uppföljning av denna kohort är angelägen.
I de svenska materialen har multifokala tumörer visat sig ha en högre andel falskt negativa sentinel nodes än unifokala tumörer. Andra studier har inte visat detta. Ett samarbetsprojekt mellan Sverige och Danmark planeras för att.explicit studera frågan om mulitfokalitet. En annan fråga för sentinel node‑forskningen är den ökade frekvensen av mikrometastaser som hittats i portvaktskörteln genom förfinade diagnostiska metoder. Det föreligger i dag en osäkerhet om hur denna information kliniskt ska värderas både ur prognostisk synpunkt och vid val av lämplig adjuvant terapi. Utvärdering av mikrometastasernas betydelse planeras i en samnordisk studie.
Referenser
Ahlgren, J., Holmberg, L., Bergh, J. & Liljegren, G. (2002). Five-node biopsy of the axilla: an alternative to axillary dissection of levels I-II in operable breast cancer. Eur J Surg Oncol, 28:97–102.
Albertini, J.J., Lyman, G.H., Cox, C. et al. (1996). Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA, 276:1818–22.
Axelsson, C.K., Mouridsen, H.T. & Zedeler, K. (1992). Axillary dissection for level I and II lymph node is important in breast cancer classification. The Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Eur J Cancer, 28:1415–8.
Bergkvist, L., Frisell, J. on behalf of the Swedish breast cancer group and the Swedish society of breast surgeons. (2005). Multiccentre validation study of sentinel node biopsy for staging in breast cancer. Br J Surg, 92:1221–4.
Bergkvist, L., Frisell, J., Liljegren, G., Celebioglu, F., Damm, S. & Thörn, M. (2001). Multi-centre study of detection and false-negative rates in sentinel node biopsy for breast cancer. British Journal of Surgery, 88:1644–8.
Bergkvist, L., Frisell, J., Liljegren, G., Celebioglu, F., Damm, S. & Thörn, M. (2001). Multi-centre study of detection and false-negative rates in sentinel node biopsy for breast cancer. Br J Surg, 88:1644–8.
Bergkvist, L., Frisell, J., Swedish breast cancer group, Swedish society of breast surgeons. (2005). Multicentre validation study of sentinel node biopsy for staging in breast cancer. Br J Surg, 92:1221–4.
Blanchard, D.K., Donohue, J.H., Reynolds, C. & Grant, C.S. (2003). Relapse and morbidity in patients undegoing sentinel node biopsy alone or with axillary dissection for breast cancer. Arch Surg, 138:482–8.
Bland, K.I., Scott-Conner, C.E.H., Menck, H. (1999). Winchester, D.P. Axillary dissection in breast-conserving surgery for stage I and II breast cancer: A national cancer data base study of patterns of omission and implications for survival. J Am Coll Surg, 188:586–96.
Brogi, E., Torres-Matundanm E., Tan, L.K., Cody, H.S. 3rd. (2005). The results of frozen section, touch preparation, and cytological smear are comparable for intraoperative examination of sentinel lymph nodes: a study in 133 breast cancer patients. Ann Surg Oncol, 12:173–80.
Celebioglu, F., Sylvan, M., Perbeck, L., Bergkvist, L. & Frisell J. (2006). Intraoperative sentinel lymph node examination by frozen section, immunohistochemistry and imprint cytology during breast surgery-a prospective study. Eur J Cancer, 42:617–20.
Chung, M.A., Steinhoff, M.M. & Cady, B. (2002). Clinical axillary recurrence in breast cancer patients after a negative sentinel node biopsy. Am J Surg, 184:310–4.
Clarke, M., Collins, R., Darby, S., Davies, C., Elphinstone, P., Evans, E., Godwin, J., Gray, R., Hicks, C., James, S., MacKinnon, E., McGale, P., McHugh, T., Peto, R., Taylor, C. & Wang, Y. (2005). Early breast cancer trialists’ collaborative group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet, 366:2087–106.
Cowen, D., Houvenaeghel, G., Bardou, V.J., Jacquemier, J., Bautrant, E., Conte, M. et al. (2000). Local and distant failures after limited surgery with positive margins and radiotherapy for node-negative breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 47:305–12.
Dalberg, K., Azavedo, E., Svane, G. & Sandelin, K. (1996). Mammographic features, predictors of early ipsilateral breast tumour recurrences? Eur J Surg Oncol, 22:483–90.
Early breast cancer trialists’ collaborative group. (2000). Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet, 355:1757–70.
Fisher, B., Anderson, S., Bryant, J., Margolese, R., Deutsch, M., Fisher, E., Jeong, J. & Wolmark, N. (2002). Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med, 347:1233–41.
Fisher, B., Anderson, S., Redmond, C.K., Wolmark, M., Wickerham, D.L. & Cronic W.M. (1995). Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med, 333:1456–61.
Forrest, A.P.M., Everington, D., McDonald, C. et al. (1995). The Edinburgh randomised trial of axillary sampling or clearance after mastectomy. Br J Surg, 82:1504–8.
Fredriksson, I., Liljegren, G., Palm-Sjövall, M., Arnesson, L.G., Emdin, S.O., Fornander, T., Lindgren, A., Nordgren, H., Idvall, I., Holmqvist, M., Holmberg, L. & Frisell, J. (2003). Risk factors for local recurrence after breast-conserving surgery. Br J Surg, 90:1093–102.
Freedman, G., Fowble, B., Hanlon, A., Nicolaou, N., Fein, D., Hoffman, J. et al. (1999). Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 44:1005–15.
Frisell, J., Bergqvist, L., Liljegren, G., Thörn, M., Damm, S., Rydman, H. & Danielsson, R. (2001). Sentinel node in breast cancer-a Swedish pilot study of 75 patients. Eur J Surg, 167:179–83
Gage, I., Schnitt, S.J., Nixon, A.J., Silver, B., Recht, A., Troyan, S.L. et al. (1996). Pathologic margin involvement and the risk of recurrence in patients treated with breast-conserving therapy. Cancer, 78:1921–8.
Giuliano, A.E., Haigh, P.I., Brennan, M.B., Hansen, N.M., Kelley, M.C., Ye, W. et al. (2000). Prospective observational study of sentinel lymphadenectomy without further axillary dissection in patients with sentinel node-negative breast cancer. J Clin Oncol, 18:2553–9.
Giuliano, A.E., Jones, R.C., Brennan, M. & Statman, R. (1997). Sentinel lymphadenectomy in breast cancer. J Clin Oncol, 15:2345–50.
Graversen, H.P., Blichert-Toft, M., Andersen, J., Zedeler, K. and the Danish breast cancer co-operative group. (1988). Breast cancer: risk of axillary recurrence in node-negative patients following partial dissection of the axilla. Eur J Surg Oncol, 14:407–12.
Iven, D., Hoe, A.L., Podd, T.J. et al. (1992). Assessment of morbidity from complete axillary dissection. Br J Cancer, 66:136–8.
Jansen, L., Doting, M.H., Rutgers, E.J., de Vries, J., Olmos, R.A., Nieweg, O.E. (2000). Clinical relevance of sentinel lymph nodes outside the axilla in patients with breast cancer. Br J Surg, 87:920–5.
Kiricuta, C.I. & Tausch, J. (1992). A mathematical model of axillary lymph node involvement bsed on 1446 complete axillary dissections in patients with breast carcinoma. Cancer, 69:2496–2501.
Kissin, W.M., Querci della Rovere, G., Easton, D. & Westbury, G. (1986). Risk of lymphoedema following the treatment of breast cancer. Br J Surg, 73:580–4.
Krag, E., Weaver, D., Ashikaga, T. et al. (1998). The sentinel node in breast cancer: a multicenter validation study. N Engl J Med, 339:941–46.
Kuehn, T., Vogl, F.D., Helms, G., Pueckler, S.V., Schirrmeister, H., Strueber, R. et al. (2004). Sentinel-node biopsy for axillary staging in breast cancer: results from a large prospective German multi-institutional trial. Eur J Surg Oncol, 30:252–9.
Kuerer, H.M., Singletary, S.E., Buzdar, A.U., Ames, F.C., Valero, V., Buchholz, T.A. et al. (2001). Surgical conservation planning after neoadjuvant chemotherapy for stage II and operable stage III breast carcinoma. Am J Surg, 182:601–8.
Liljegren, G., Holmberg, L. & The Uppsala-Örebro breast cancer study group. (1997). Arm morbidity after sector resection and axillary dissection with or without postoperative radiotherapy in breast cancer stage I. Results from a randomised trial. Eur J Cancer, 33:193–9.
Lin, P.P., Allison, D.C., Wainstock, J. et al. (1993). Impact of axillary lymph node dissection on the therapy of breast cancer patients. J Clin Oncol, 11:1536–44.
Mariani, L., Salvadori, B., Marubini, E., Conti, A.R., Rovini, D., Cusumano, F. et al. (1998). Ten year results of a randomised trial comparing two conservative treatment strategies for small size breast cancer. Eur J Cancer, 348:1156–62.
Morris, A.D., Morris, R.D., Wilson, J.F. et al. (1997). Breast-conserving therapy vs mastectomy in early-stage breast cancer: a meta-analysis of 10-year survival. Cancer J Sci Am, 3:6–12.
National institutes of health consensus conference. (1991). Treatment of early breast cancer. JAMA, 265: 391–95.
O’Hea, B.J., Hill, A.D., El-Shirbiny, A.M., Yeh, S.D., Rosen, P.P., Coit, D.G. et al. (1998). Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: initial experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Am Coll Surg, 186:423–7.
Overgaard, M., Hansen, P.S., Overgaard, J., Rose, C., Andersson, M., Bach, F., Kjaer, M., Gadeberg, C.C., Mouridsen, H.T., Jensen, M.B. & Zedeler, K. (1997). Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med, 337:949–55.
Overgaard, M., Jensen, M.B., Overgaard, J., Hansen, P.S., Rose, C., Andersson, M., Kamby, C., Kjaer, M., Gadeberg, C.C., Rasmussen, B.B., Blichert-Toft, M. & Mouridsen, H.T. (1999). Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish breast cancer cooperative group DBCG 82c randomised trial. Lancet, 353:1641–8.
Park, C.C., Mitsomuri, M., Nixon, A., Recht, A., Conolly, J., Gelman, R. et al. (2000). Outcome at 8 years after breast-conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol, 18:1668–75.
Peterson, M.E., Schultz, D.J., Reynolds, C. & Solin, L.J. (1999). Outcomes in breast cancer patients relative to margin status after treatment with breast-conserving surgery and radiation therapy: the University of Pennsylvania experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 43:1029–35.
Polednak, A.P. (2003). Survival of lymph node-negative breast cancer patients in relation to number of lymph nodes examined. Ann Surg, 237:163–7.
Ponzone, R., Biglia, N., Maggiorotto, F., Kubatzki, F., Elia, O., DeRosa, G. & Sismondi, P. (2003). Sentinel node dissection as difinitive treatment for node negative breast cancer patients. Eur J Surg Oncol, 29:703–6.
Ravdin, P.M., De Laurentus. M., Vendly. T. et al. (1994). Prediction of axillary lymph node status in breast cancer patients by use of prognostic indicators. J Natl Cancer Inst, 86:1171–5.
Recht, A. & Houlihan, M.J. (1995). Axillary lymph nodes and breast cancer. Cancer, 76:1491–1512.
Reitsamer, R., Peintinger, F., Prokop, E., Rettenbacher, L. & Menzel, C. (2004). 200 Sentinel node biopsies without axillary lymph node dissection – no axillary recurrence after 3-year follow-up. Br J Cancer, 90:1551–4.
Roumen, R.M., Kuijt, G.P., Liem, I.H. & van Beek, M.W. (2001). Treatment of 100 patients with sentinel node-negative breast cancer without further axillary dissection. Br J Surg, 88:1639–43.
Rudenstam, C.M., Zahreh, D., Forbes, J.F., Crivellari, D., Holmberg, S.B., Rey, P. et al. (2006). Randomized trial comparing axillary clearance versus no axillary clearance in older patients with breast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group Trial 10-93. J Clin Oncol, 24:337–44.
Sacks, N.P.M. & Baum, M. (1993). Primary management of carcinoma of the breast. Lancet, 342:1402–8.
Sacre, R.A. (1986). Clinical evaluation of axillar lymph nodes compared to surgical and pathological findings. Eur J Surg Oncol, 12:169–73.
Schijven, M.P., Vingerhoets, A.J., Rutten, H.J., Nieuwenhuijzen, G.A., Roumen, R.M., van Bussel, M.E. et al. (2003). Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. Eur J Surg Oncol, 29:341–50.
Schrenk, P., Rieger, R., Shamiyeh, A. & Wayand, W. (2000). Morbidity following sentinel lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection for patients with breast carcinoma. Cancer, 88:608–14.
Sener, S.F., Winchester, D.J., Martz, C.H., Feldman, J.L., Cavanaugh, J.A., Winchester, D.P. et al. (2001). Lymphedema after sentinel lymphadenectomy for breast carcinoma. Cancer, 92:748–52.
Stebbing, J.J. (2001). The evidence-based use of induction chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer, 1:23–37.
van Dongen, J.A, Bartelink, H., Fentiman, I.S., Lerut, T., Mignolet, F., Olthuis, G. et al. (1992). Randomized clinical trial to assess the value of breast-conserving therapy in stage I and II breast cancer, EORTC 10801 trial. J Natl Cancer Inst, 11:15–18.
Veronesi, U., Banfi, A., Salvadori, B., Luini, A., Saccazzi, R., Zucali, R. et al. (1990). Breast conservation is the treatment of choice in small breast cancer: long-term results of a randomized trial. Eur J Cancer, 26:668–70.
Veronesi, U., Cascinelli, N., Mariani, L., Greco, M., Sacozzi, R., Luini, A., Aguilar, M. & Marubini, E. (2002). Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med, 347:1227–32.
Veronesi, U., Galimberti, V., Zurrida, S., Pigatto, F., Veronesi, P., Robertson, C. et al. (2001). Sentinel lymph node biopsy as an indicator for axillary dissection in early breast cancer. Eur J Cancer, 37:454–8.
Veronesi, U., Paganelli, G., Viale, G. et al. (1999). Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: Results from a large series. J Natl Cancer Inst, 91:368–73.
Veronesi, U., Paganelli, G., Viale, G., Luini, A., Zurrida, S., Galimberti, V. et al. (2003). A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med, 349:546–53.
Veronesi, U., Volterrani, F., Luini, A., Saccozzi, R., Del Vecchio, M., Zucali, R. et al. (1990). Quadrantectomy versus lumpectomy for small size breast cancer. Eur J Cancer, 26:671–3.
Weir, L., Speers, C., D’yachkova, Y. & Olivotto, I. (2002). Prognostic significance of the number of axillary lymph nodes removed in patients with node-negative breast cancer. J Clin Oncol, 20:1793–9.
Wolmark, N., Wang, J., Mamounas, E., Bryant, J. & Fisher, B. (2001). Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from national surgical adjuvant breast and bowel project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr, 30:96–102.
Yeoh, E.K., Denham, J.W., Davies, S.A. & Spittle, M.F. (1986). Primary breast cancer. Complications of axillary surgery. Acta Radiol Oncol, 25:105–8.
Riktlinjer för behandling av bröstcancer in situ
Anita Ringberg, mars 2007
DCIS
Bröstcancer in situ finns huvudsakligen i två former: lobulär cancer in situ (LCIS) respektive ductal cancer in situ (DCIS). Risken för att utveckla invasiv cancer tycks vara något olika för dessa.
Innan mammografin infördes upptäcktes DCIS på grund av kliniska symtom (palpationsfynd, blodig mamillsekretion, Mb Paget) eller en passent vid annan bröstkirurgi. Behandlingen var mastektomi.
I dag upptäcks upp emot tre fjärdedelar av all DCIS med mammografi på grund av de typiska mikroförkalkningarna. I screeningmaterial är andelen DCIS omkring 20 %. I Sverige registreras i dag närmare 700 fall av DCIS, vilket motsvarar 10 % av all bröstcancer. Detta kan jämföras med 30–50 fall av in situ-cancer per år på 1960-talet.
Naturalförloppet är ännu inte klarlagt. Vid eftergranskning av ett stort antal biopsier, som initialt uppfattats som benigna, och där patienten således inte fått någon ytterligare behandling, fann man ett visst antal, som då ombedömdes som DCIS. I dessa material (Farrow et al. 1970, Betsill et al. 1978, Rosen et al. 1980, Page et al. 1982) fann man att risken för att utveckla invasiv cancer, huvudsakligen i samma bröst, var 35 % (20–60 %) efter 20 års uppföljning. Materialen var dock små (≤ 25 patienter), varför inga säkra slutsatser kunde dras.
Efter mastektomi är risken för lokalrecidiv låg, 0–5 % (Millis et al. 1975, Westbrook et al. 1975, Carter et al. 1977, Sunshine et al. 1985, Gelderman et al. 1986, Fentiman et al. 1986). Detta innebär risk för överbehandling. Det ter sig inte rimligt att behandla DCIS med mastektomi, när invasiv cancer i stor utsträckling behandlas med bröstbevarande kirurgi. Invasiv cancer har i randomiserade studier visat samma överlevnad efter bröstbevarande kirurgi som efter mastektomi (evidensnivå I).
Det saknas randomiserade studier mellan mastektomi och bröstbevarande kirurgi vid DCIS.
Det finns fyra publicerade randomiserade kliniska studier vid DCIS, inklusive den svenska, med uppföljningstider på 4,3–12 år, där bröstbevarande kirurgi med eller utan postoperativ strålbehandling studerats (Fisher et al. 1993, 1998, Julien et al. 2000, Houghton et al. 2003, Emdin et al. 2006). Dessa studier har visat en positiv effekt av strålbehandling med drygt 50 % reduktion av ny händelse i samma bröst (absolut reduktion 8–16 %), (evidensnivå I), vilket ses för både DCIS och invasiv cancer. Över tiden ligger lokalrecidivfrekvensen i paritet med motsvarande frekvensför invasiv cancer, dvs. 1–2 % per år med strålbehandling.
Faktorer av betydelse för val av behandlingsstrategi vid DCIS
Morfologisk undersökning och klassifikation
Den histopatologiska undersökningen och bedömningen ligger till grund för preoperativ och postoperativ diagnos vid grovnålsbiopsi respektive kirurgiskt resektat. Den korreleras till mammografifynden för bedömning av utbredning av DCIS och avståndet till resektionsytan. Den ger prognostisk information. Evidensen baserar sig på data från studier där olika klassificeringssystem använts. (Silverstein et al. 1995, Holland et al. 1994, van Dongen et al. 1992, Schnitt et al. 1996, Wärnberg et al. 1999, Ringberg et al. 2000). En jämförande beskrivning av 7 olika klassifikationer finns publicerad av Shoker och medarbetare (1999).
Kärnatypi, växttyp, nekroser
Tidigare har DCIS kategoriserats efter morfologisk växttyp (comedo, solid, cribriform, mikropapillär, papillär etc). Ett ökande intresse har setts för grad av kärnatypi (nuclear grade) som uttryck för biologisk aggressivitet (kärnatypi grad 1–3, där 3 är den mest aggressiva (Elston et al. 1998). Ofta kombineras kärnatypin med förekomsten av nekroser (Silverstein et al. 1995, Silverstein et al. 1996, Fisher et al. 1995, Lagios et al. 1989). Vissa studier visar att invasivt recidiv efter DCIS kärnatypi grad 1 eller 2 oftast är högt eller medelhögt differentierat, med motsvarande situation för DCIS kärnatypi grad 3 som i högre utsträckning recidiverar som lågt differentierad invasiv cancer(Wärnberg et al. 2001, Idvall et al. 2005) (evidensnivå III).
Avstånd till resektionskanten
Radikal excision anses viktig för att minska risken för lokala recidiv vid bröstbevarande kirurgi (Lagios et al. 1989, Arnesson et al. 1989, Ringberg et al. 2000, Boyages et al. 1999, Silverstein et al. 1994, 1999). Recidiv, såväl DCIS som invasiv cancer, ses i cirka 95 % av fallen i anslutning till det gamla operationsområdet. Radikal excision anses som viktig, oberoende av om strålbehandling ges eller inte (Page et al. 1995, Solin et al. 1996) (evidensnivå II).
Det saknas konsensus angående hur stor marginal som är lämplig (Silverstein et al. 1999, Holland et al. 1990, Lagios et al. 1989, Faverly et al. 1994). Det är svårt att enhetligt och konsekvent mäta marginaler. Preparatröntgen rekommenderas för att korrelera med mikroförkalkningar vid mammografin och för att bekräfta att.exciderad bröstvävnad motsvarar de mikroförkalkningar som angivits (Clinical practical guidelines for the care and treatment of breast cancer 1998). Storsnittsteknik underlättar bedömningen av såväl marginaler som storlek, men är resurskrävande. Marginalernas storlek bör anges i millimeter. Vid misstanke om otillräcklig radikalitet vid preparatröntgen, oavsett vad PAD visar, bör postoperativ mammografi utföras 3–6 månader efter bröstbevarande kirurgi.
Storlek
Utbredningen kan ha betydelse ur lokalrecidivsynpunkt, ju större förändring desto större risk för recidiv (Lagios et al. 1989, Silverstein et al. 1996, Boyages et al. 1999) (evidensnivå III).
Bilateralitet
I en litteratursammanställning anges bilateral synkron såväl som metakron klinisk förekomst av DCIS till < 10 % (Singletary 97). Detta innebär att kontralateral profylaktisk operation inte är indicerad vid DCIS (evidensnivå III).
Axillutrymning
Vid DCIS anses inte axillutrymning indicerad. Tidigare studier har visat förekomst av axillmetastaser i 1–2 % (Silverstein et al. 1991, Lagios et al. 1996). Lagios och medarbeare (1982) visade att det vid DCIS > 2,5 cm förelåg, vid seriesnittning, icke upptäckt invasivitet hos 21 %. Detta får anses vara ett uttryck för att patologen inte alltid kan upptäcka små invasiva foci vid utbredd DCIS. I sådana fall ger sentinel node-biopsi information om axillstatus (evidensnivå II).
Behandlingsrekomendationer
Mastektomi (rekommendationsgrad A)
Mastektomi (rekommendationsgrad A) är indicerat då utbredningen av DCIS i bröstet är sådan att ett tillfredställande kosmetiskt resultat inte uppnås med bröstbevarande operation. Ingreppet kan även utföras vid mindre DCIS, då patienten inte önskar postoperativ strålbehandling. Eftersom den skyddande effekten av radioterapi avtar med sjunkande ålder kan man överväga mastektomi hos kvinnor ≤ 40 år.
Vid mastektomin ska areolamamillkomplexet avlägsnas för att säkerställa att all bröstvävnad avlägsnats.
Mastektomi ska normalt inte följas av strålbehandling.
Om patienten mastektomeras erbjuds medelbar rekonstruktion.
Bröstbevarande kirurgi följd av strålbehandling (rekommendationsgrad A)
Bröstbevarande kirurgi ska följas av strålbehandling. Fyra stora, randomiserade studier har visat att sådan behandling halverar lokalrecidivrisken, någon påverkan på överlevnad uppvisar studierna däremot inte.
Enbart bröstbevarande kirurgi – FoU (rekommendationsgrad C)
Enbart bröstbevarande kirurgi kan diskuteras enligt kriterierna i nedanstående behandlingsöversikt och om patienten är införstådd med en viss ökad risk för lokalrecidiv. Denna grupp kan betecknas som en lågriskgrupp. Patienten följs i det nationella kvalitetsregistret för bröstcancer.
I balansen mellan över- och underbehandling rekommenderar SweBCG nedanstående algoritm. SweBCG är dock medveten om att det ännu inte har visat sig möjligt att säkert identifiera subgrupper som inte har nytta av strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi.
Behandlingsöversikt för duktal cancer in situ:
|
|
Bröstbevarande kirurgi* |
Bröstbevarande kirurgi* |
|
Storlek |
< 15 mm |
> 15 mm |
|
|
Och |
eller |
|
Kärnatypi |
Grad 1 eller 2 |
Grad 3 alt. |
|
|
Och |
eller |
|
Tumörfria marginaler |
> 10 mm |
< 10 mm |
*Mastektomi utförs oberoende av storlek om fri marginal inte kan uppnås med gott kosmetiskt resultat.
Vid tumörutbredning > 2cm och kärnatypi grad 3 på preoperativ cytologi eller mellannålsbiopsi kan sentinel node-biopsi göras i samband med bröstoperationen. Patienten följes i det nationella kvalitetsregistret för bröstcancer. Det finns däremot ingen indikation för sentinel node-biopsi i en andra seans, om patologin entydigt visar DCIS efter diagnostisk bröstbevarande operation. Om ingen sentinel node hittas rekommenderas inte axillutrymning.
Tamoxifen (rekommendationsgrad C)
Nyttan av tamoxifen som tilläggsbehandling vid DCIS är oklar. NSABP B-24-studien visade ett signifikant mindre antal ipsi- och kontralaterala bröstcancrar i gruppen som fått tamoxifen efter behandling med bröstbevarande kirurgi och postoperativ strålbehandling jämfört med placebo (Fisher et al. 1999). Dessa data har ännu inte bekräftats i nya studier (Houghton et al.2003). Tamoxifen bör således ännu inte ges rutinmässigt utanför kliniska studier.
En internationell studie (IBIS-II) startade i februari 2003. I studien har man undersökt effekten av tamoxifen versus anastrozole (en aromatasinhibitor) på postmenopausala kvinnor.
Biologiska faktorer
Används ännu inte som bas för behandlingsbeslut i klinisk rutinverksamhet. Ett snabbt ökande forskningsintresse ses (Wärnberg et al. 1999, Ringberg et al. 2001, Idvall et al. 2001, Zafrani et al. 1994, Bijker et al. 2001, Hieken et al. 2001).
Referenser
Arnesson, L.G., Smeds, S., Fagerberg, G. & Gröntoft, O. (1989). Follow-up of two treatment modalities for ductal cancer in situ of the breast. Br J Surg, 76:672–5.
Betsill, W.L., Rosen, P.P., Lieberman, P.H. & Robbins, G.F. (1978). Intraductal carcinoma. Long-term follow-up after treatment by biopsy alone. JAMA, 239:1863–7.
Bijker, N., Peterse, J.L., Duchateau, L. et al. (2001). Histological type and marker expression of the primary tumour compared with its local recurrence after breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ. Br J Cancer, 84:539–44.
Boyages, J., Delaney, G. & Taylor, R. (1999). Predictors of local recurrence after treatment of ductal carcinoma in situ: a meta-analysis. Cancer, 85:616–28.
Carter, D. & Smith, R.R.L. (1977). Carcinoma in situ of the breast. Cancer, 40:1189–93.
Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer – a Canadian consensus document. (1996). Can Med Assoc J, 158:27–34.
Elston, C.W. & Ellis, I.O. (1998). The breast – Systemic pathology. Lodon: Churchill Livingstone.
Emdin, S., Granstrand, B., Ringberg, A. et al. (2996). SweDCIS: Radiotherapy after sector resection for ductal carcinoma in situ of the breast. Results from a randomised trial in a population offered mammography screening. Acta Oncologica, in press.
Farrow, J.H. (1970). The James Ewing lecture: Current concepts in the detection and treatment of the earliest of the early breast cancers. Cancer, 25:468–77.
Faverly, D., Burgers, L, Bult, P. & Holland, R. (1994). Three dimensional imaging of mammary ductal carcinoma in situ: clinical implications. Semin Diagn Pathol, 11:193–8.
Fentiman, I.S., Fagg, N., Millis, R.R.& Hayward, J.L. (1986). In situ ductal carcinoma of the breast: implications of disease pattern and treatment. Eur J Surg Oncol, 12:261–6.
Fisher, B., Constantino, J., Redmond. C. et al. (1993). Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. NEJM, 328:1581–6.
Fisher, B., Dignam, J., Wolmark, N. et al. (1998). Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol, 16:441–52.
Fisher, B., Dignam, J., Wolmark, N. et al. (1999). Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet, 353:1993–2000.
Fisher, E.R., Costantino, J., Fisher, B. et al. (1995). Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) Protocol B-17. Intraductal carcinoma (ductal carcinoma in situ). Cancer, 75:1310–9.
Gelderman, W.A.H., Peterse, J.L., van Dongen, J.A. & Cohen, P. (1986). Het ductale carcinoma in situ van de mamma; een klinisch-pathologisch retrospectief onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd, 130:308–10.
Hieken, T.J., Farolan, M., D´Allessandro, S., Velasco, J.M. (2001). Predicting the biologic behaviour of ductal carcinoma in situ: an analysis of molecular markers. Surgery, 130:593–600
Holland, R., Hendrichs, J.H., Verbeek, A.L. et al. (1990). Extent, distribution and mammographic/ histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. Lancet, 335:519–22.
Holland, R., Peterse, J.L., Millies, R.R. et al. (1994). Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol, 11:167–80.
Houghton, J. and the UKCCCR DCIS Working Party. (2003). Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand; randomised controlled trial. Lancet, 362:95–102.
Idvall, I., Andersson, C., Fallenius, G. et al. (2001). Histopathological and cell biological factors of ductal carcinoma in situ before and after the introduction of mammographic screening. Acta Oncol, 40:653–9.
Idvall, I., Ringberg, A., Andersson, H., Åkerman, M. & Fernö, M. (2005). Histopathological and cell biological characteristics of ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast – a comparison between the primary DCIS and subsequent ipsilateral and contralateral tumours. Breast, 14:290–7.
Julien, J.P., Bijker. N., Fentiman, I.S. et al. (2000). Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. Lancet, 355:528–33.
Lagios, M.D. (1996). Duct carcinoma in situ: Biological implications for clinical practice. Semin Oncol, 23:6–11.
Lagios, M.D., Margolin, F.R, Westdahl, P.R. & Rose M.R. (1989). Mammographically detected duct carcinoma in situ: frequency of local recurrence following tylectomy and prognostic effect of nuclear grade on local recurrence. Cancer, 63:618–24.
Lagios, M.D., Westdahl, P.R., Margolin, F.R. & Rose, M.R. (1982). Duct carcinoma in situ. Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-time treatment failures. Cancer, 50:1309–14.
Millis, R.R. & Thynne, G.S.J. (1975). In situ intraduct carcinoma of the breast: a long term follow-up study. Br J Surg, 62:957–62.
Page, D.L. & Lagios, M.D. (1995). Pathologic analyses of the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B-17 Trial. Cancer, 75:1219–22.
Page, D.L., Dupont, W.D., Rogers, L.W. & Landenberger, M. (1982). Intraductal carcinoma of the breast: Follow-up after biopsy only. Cancer, 49:751–8.
Ringberg, A., Anagnostaki, L., Andersson, H., Idvall, I. & Fernö, M. (2001). Cell biological factors in ductal carcinoma in situ of the breast – relation to ipsilateral local recurrence and histopathological characteristics. Eur J Cancer, 37:1514–22
Ringberg, A., Idvall, I., Fernö, M. et al. (2000). Ipsilateral local recurrence in relation to therapy and morphological characteristics in patients with ductal carcinoma in situ of the breast. Eur J Surg Oncol, 26:444–51.
Rosen, P.P., Braun, D.W. & Kinne, D.E. (1980). The clinical significance of pre-invasive breast carcinoma. Cancer, 46:919–25.
Schnitt, S.J., Harris, J.R. & Smith, B.L. (1996). Developing a prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Are we there yet? Cancer, 77:2189–92.
Shoker, B.S. & Sloane, J.P. (1999). DCIS grading schemes and clinical implications. Histopathology, 35:39–400.
Silverstein, M.J., Gierson, E.D., Colburn, W.J. et al. (1991). Axillary lymphadenectomy for intraduct carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet, 172:211–4.
Silverstein, M.J., Gierson, E.D., Colburn, W.J. et al. (1994). Can intraductal breast carcinoma be excised completely by local excision? Clinical and pathologic predictors. Cancer, 73:2985–9.
Silverstein, M.J., Lagios, M.D, Craig, P.H. et al. (1996). A prognostic index of ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer, 77:2267–74.
Silverstein, M.J., Lagios, M.D., Groshen, S. & Waisman, J.R. (1999). The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med, 340:1455–61.
Silverstein, M.J., Poller, D., Waisman, J. et al: Prognostic classification of breast ductal carcinoma in situ. Lancet 1995; 345: 1154-7.
Singletary, E. (1997). Management of the contralateral breast. I Silverstein M.J. (red.) Ductal carcinoma in situ of the breast. Williams & Wilkins. S. 563–7.
Solin, L.J., Mc Cormick, B., Recht, A. et al. (1996). Mammographically detected clinically occult ductal carcinoma in situ treated with breast-conserving surgery and definitive breast irradiation.Cancer J Sci Am, 2:158–65.
Sunshine, J.A., Moseley, H.S., Fletcher, W.S. & Krippaehne, W.W. (1985). Breast carcinoma in situ. A retrospective review of 112 cases with a minimum 10 year follow-up. Am J Surg, 150:44–51.
van Dongen, J.A., Holland, R., Peterse, J.L. et al. (1992). Ductal carcinoma in situ of the breast, second EORTC consensus meeting. Eur J Cancer, 26:626–9.
Wärnberg, F., Bergh, J. & Holmberg, L. (1999). Prognosis in women with carcinoma in situ of the breast and risk factors of breast cancer death and subsequent invasiv breast cancer. Cancer Epid Biomark Prev, 8:769–74
Wärnberg, F., Nordgren, H., Bergh, J. & Holmberg, L. (1999). Ductal carcinoma in situ of the breast from a population defined cohort: an evaluation of new histopathological classification systems. Eur J Cancer, 35:714–720.
Wärnberg, F., Nordgren, H., Bergkvist, L. & Holmberg, L. (2001). Tumour markers in breast carcinoma correlate with grade rather than with invasiveness. Br J Cancer, 85:869–74.
Westbrook, K.C. & Gallagher, H.S. (1975). Intraductal carcinoma of the breast. A comparative study. Am J Surg, 130:667–70.
Zafrani, B., Leroyer, A., Fourquet, A. et al. (1994). Mammographically detected ductal in-situ carcinoma of the breast analyzed with a new classification. A study of 127 cases: correlation with estrogen progesterone receptors, p53 andc-erbB-2 proteins, and proliferative activity. Semin Diagn Pathol, 11:208–14
LCIS
Bröstcancer in situ utgjorde tidigare endast få procent av diagnostiserad bröstcancer. Naturalförloppet är därför ännu inte klarlagt. Bröstcancer in situ finns huvudsakligen i två former: lobulär cancer in situ (LCIS) respektive ductal cancer in situ (DCIS). Risken för att utveckla invasiv cancer tycks vara något olika för dessa.
LCIS har hittills betraktats mera som en markör för malignitet än ett direkt preinvasivt tillstånd, dock med en väsentligt förhöjd risk för bröstcancer (Wärnberg et al. 2000). Den upptäcks i de allra flesta fall en passent vid annan bröstkirurgi. I fem studier (Wheeler et al. 1974, Andersen 1977, Hagensen, et al. 1978, Rosen et al. 1978, Curletti et al. 1981) rapporterades invasiv cancer uppstå i upp till 32% av fallen med upp till 35 års uppföljning efter att LCIS diagnostiserats retrospektivt i biopsier. Om dessa fem studier slås samman visar det sig att invasiv cancer uppstått hos 85 av 403 (21 %). Den invasiva cancern uppstod ungefär lika ofta i det ipsilaterala som i det kontralaterala bröstet. I närmare hälften av fallen var den invasiva cancern inte lobulär. Nya data tyder emellertid på att man med molekylärgenetiska analyser kan finna gemensamma förändringar hos LCIS och invasiv lobulär cancer. Detta kan komma att ändra uppfattningen om LCIS som då mer betraktas som en precursor-förändring än en allmän riskindikator (Lishman et al. 1999, Shelley Hwang et al. 2004) (evidensnivå IV). Dessa data behöver dock verifieras i flera studier.
Behandling (rekommendationsgrad B)
Efter diagnostisk operation, då den observerade förändringen avlägsnas i sin helhet, rekommenderas ingen ytterligare kirurgisk åtgärd eller adjuvant behandling utan endast uppföljning med mammografi. Marginalerna ska vara fria, men någon specifik gräns i millimeter krävs inte.
Referenser
Andersen, J. (1977). Lobular carcinoma in situ of the breast. An approach to rational treatment. Cancer, 39:2597–2602.
Curletti, E.& Giordano, J. (1981). In situ lobular carcinoma of the breast. Arch Surg, 116: 309–10.
Hagensen, C.D., Lane, N., Lattes, R. & Bodian, C. (1978). Lobular neoplasia (so-called lobular carcinoma in situ) of the breast. Cancer, 42:737–69.
Lishman, S.C. & Lakhani, S.R. (1999). Atypical lobular hyperplasia and lobular carcinoma in situ: surgical and molecular pathology. Histopathology, 35:195–200.
Rosen, P.P., Lieberman, P.H., Braun, D.W., Kosloff, C. & Adair, F. (1978). Lobular carcinoma in situ of the breast. Detailed analysis of 99 patients with average follow-up of 24 years. Am J Surg Pathol, 2: 225–51.
Shelley Hwang, E., Nyante, S.J., Yi Chen, Y., Moore, D., DeVries, S., Korkola, J.K.E., Esserman, L.J. & Waldman, F.M. (2004). Cloniality of lobular carcinoma in situ and synchronous invasive lobular carcinoma. Cancer, 100:2562–72.
Wheeler, J.E., Enterline, H.T., Roseman, J.M. et al. (1974). Lobular carcinoma in situ of the breast. Long term followup. Cancer, 34:554–63.
Wärnberg, F., Yuen, J. & Holmberg, L. (2000). Risk of subsequent invasive breast cancer after breast carcinoma in situ. Lancet, 355:724–5.
Postoperativ strålbehandling
Per Karlsson, Tommy Fornander, Per Malmström, Jonas Ahlgren och Bo Nordensköld, oktober 2009
Postoperativ strålbehandling minskar risken för lokala återfall och ökar den bröstcancerspecifika överlevnaden efter både partiell mastektomi och mastektomi. I en uppdaterad metaanalys från EBCTCG (2005) redovisas information från 46 randomiserade studier där man jämfört enbart kirurgi med kirurgi + strålbehandling
I alla patientgrupper (23 500 randomiserade patienter) visar resultatet en relativ lokalrecidivminskning med två tredjedelar och en bröstcancerspecifik överlevnadsvinst efter femton år som är en fjärdedel av storleken på lokalrecidivminskningen (Lind et al. 2001). Den absoluta vinsten både avseende lokalrecidiv och överlevnad blir således helt avhängig av hur stor grundrisken för lokalt återfall som kan förväntas beroende på operationsmetod (partiell mastektomi eller mastektomi), tumörstorlek, lymfkörtelstatus samt patientens ålder.
Enligt flera internationella riktlinjer (Eusoma, ASCO) anses strålbehandling indicerad om risken för lokalt återfall med enbart kirurgi överstiger 20 % på tio år. Kliniskt motsvarar detta kvinnor opererade med partiell mastektomi (de flesta grupper, möjliga undantag se nedan), kvinnor opererade med mastektomi där tumören är > 50 mm eller om det finns > 3 lymfkörtelmetastaser. I dessa situationer kan man förvänta sig en kliniskt relevant överlevnadsförbättring för patienten med postoperativ strålbehandling.
Man ser åtminstone i äldre randomiserade studier små överrisker för annan dödlighet än i bröstcancer, huvudsakligen beroende på ökad dödlighet i hjärtsjukdom. En stor metaanalys (EBCTCG 2005) av studier av mastektomi med eller utan stålbehandling (genomförda 1960–1995 och följda fram till år 2000) visade att den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten var 5,4 % efter femton år medan den totala överlevnadsvinsten var 4,4 %. Skillnaden mellan bröstcancerspecifik och total överlevnadsvinst tillskrivs huvudsakligen ökad risk för hjärtdöd. För de något modernare studierna (i samma rapport) avd partiell mastektomi +/– strålbehandling (genomförda 1976–1995 och följda till år 2000) visade att den absoluta bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten efter femton år var 5,4 % och den totala överlevnadsvinsten 5,3 %. De modernare studierna i metaanalysen uppvisar inte samma mönster med överdödlighet i hjärtsjukdom som de äldre studierna. Observationstiden är dock kortare och majoriten av biverkningar ses inom tidsperioden 10–20 år.
Postoperativ strålbehandling kan också leda till andra akuta och sena biverkningar som inte manifesterar sig som påverkan av överlevnaden. Under pågående strålbehandling är sådana biverkningar rodnad och svullnad av bröstet, och i sällsynta fall pneumoniter inom 1–3 månader efter avslutad radioterapi (Lind et al. 2001). Det kan även finnas långtidseffekter på lungfunktionen och det pågår forskning inom detta område. Om axillen bestrålas ses på längre sikt också ökad risk för lymföden (Swedborg et al. 1981). Det är framför allt vid höga enskilda doser per fraktion som plexus brachialis kan påverkas med nervskadesymtom som följd (Liljegren et al. 1997). Med tanke på risken för bieffekter gäller det att hålla indikationerna för strålbehandling strikt samt att begränsa dosen till riskorganen.
Strålbehandling efter partiell mastektomi vid invasiv bröstcancer
Konventionell strålbehandling mot bröstet efter partiell mastektomi
Den senaste uppdateringen av EBCTCG:s översikt (2005) innefattar 7 300 patienter med partiell mastektomi som randomiserats enligt +/– postoperativ strålbehandling mot hela bröstet. Efter tio års uppföljning såg man i den lymfkörtelnegativa gruppen 29,2 % lokala återfall utan strålbehandling mot 10 % med strålbehandling. Den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten var efter femton år 5,1 % för de patienter som fått strålbehandling. I den lymfkörtelpositiva gruppen hade 46,5 % fått lokalt återfall efter tio år bland dem som inte strålbehandlats jämfört med 13,1 % av de strålade. Motsvarande bröstcancerspecifik överlevnadsvinst efter femton år var 7,1 % till förmån för de strålbehandlade (evidensstyrka 1).
Även om överlevnadseffekten i totalgruppen är tydlig varierar överlevnadsvinsten påtagligt beroende på hur stor grundrisken för återfall utan strålbehandling är. Generellt sett minskas återfallen i relativa tal med två tredjedelar och efter femton år är den bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten en fjärdedel så stor som recidivminskningen. Detta gör att effekterna av strålbehandling är mindre tydlig i lågriskgrupperna. Man har i en svensk randomiserad studie (CW-1) retrospektivt försökt identifiera grupper av kvinnor som har så låg risk för lokalt återfall efter partiell mastektomi att man kan överväga att avstå från postoperativ strålbehandling. En sådan grupp kunde vara kvinnor med ålder > 60 år, med T1-tumörer utan lobulär eller comedocancer (Liljegren et al. 1997). SweBCG RT 91 visar att hög ålder och screeningupptäckt tumör innebär lägre risk för lokalrecidiv (Malmström et al. 2003). Det har dock aldrig prospektivt gått att verifiera en sådan lågriskgrupp. Det saknas vetenskapligt stöd för att avstå från strålbehandling efter partiell mastektomi i lågriskgrupper (evidensstyrka 3). Tre randomiserade studier i lågriskgrupper har jämfört partiell mastektomi + tamoxifen mot partiell mastektomi + strålbehandling + tamoxifen. Syftet med studierna var att se om det vore möjligt att avstå postoperativ strålbehandling när man ger endokrin behandling och ändå hålla lokalrecidivfrekvensen på låg nivå. I den ena studien, som inkluderade kvinnor > 50 år med T1–2 N0-tumörer, noterades efter fem års uppföljning 0,6 % lokala återfall bland de strålbehandlade jämfört med 7,7 % bland de som inte strålbehandlats (majoriteten av de randomiserade patienterna var > 60 år och hade T1-tumörer) (Fyles et al. 2004). I den andra studien inkluderades kvinnor > 70 år med T1 N0, hormonreceptorpositiva tumörer. Här noterades efter fem år 1 % lokala återfall hos strålbehandlade jämfört med 4 % hos dem som inte strålbehandlats (Hughes et al. 2004). I en nyligen rapporterad studie från Milano, omfattande 749 patienter i 55–75-årsåldern, jämfördes bröstbevarande kirurgi med och utan radioterapi. Efter 53 månaders uppföljning hade 0,7 % respektive 2,5 % lokalrecidiv diagnostiserats (Valugussa et al. 2008). Uppföljningstiderna är korta men den absoluta lokalrecidivminskningen i gruppen > 70 år med små hormonreceptorpositiva tumörer förefaller relativt liten.
En svensk retrospektiv populationsstudie har gjorts över bröstrecidiv bland cirka 4 700 kvinnor som behandlats med partiell mastektomi (Fredriksson et al. 2001). Den visar risken av att.extrapolera information från randomiserade studier till situationer som inte studerats, vikten av att följa etablerade vårdprogram samt att följa upp behandlingsresultaten även utanför själva studien. Trots att vårdprogrammen föreskrev strålbehandling fick 30 % inte någon sådan. Andelen icke strålbehandlade var särskilt hög bland de äldsta patienterna, men över 20 % av patienterna under 70 år och cirka 15 % av dem som var under 50 år fick ingen strålbehandling. Trots att man borde förvänta sig att de som inte strålbehandlats hade selekterats på grund av förmodade lågriskkriterier för bröstrecidiv, hade över 30 % av dem bröstrecidiv inom tio år. Studien talar för noggrann uppföljning och registrering om man avstår från strålbehanlding i förmodade lågriskgrupper.
Boostdos mot operationsområdet som tillägg till konventionell strålbehandling efter partiell mastektomi
Två randomiserade studier har undersökt värdet av boost mot tumörområdet som tillägg efter konventionell strålbehandling vid partiell mastektomi. I den större studien som inkluderande närmare 5 500 patienter minskade risken för återfall med 16 Gy boost. Efter fem års uppföljning noterades 4,3 % lokala recidiv för boostgruppen jämfört med 7,3 % i gruppen som endast fått konventionell strålbehandling. Vinsten med boost var högst hos yngre kvinnor (≤ 40 år), 19,5 % recidiv jämfört med 10,2 % (Bartelink et al. 2001). Ingen överlevnadsskillnad har dock ännu visats i denna studie men i enlighet med resultaten från senaste EBCTCG-översikten torde lokalrecidivminskningen efter fem år manifestera sig i en överlevnadsvinst efter femton år som är en fjärdedel så stor. En mindre studie (drygt 1 000 patienter) visade liknande resultat (Romestaing et al. 1997).
Det estetiska resultatet var något sämre efter boost. Sammanfattningsvis minskar boostdos lokalrecidivrisken men den absoluta minskningen är endast stor hos unga kvinnor (≤ 40 år) (evidensstyrka 1).
Alternativ fraktionering vid postoperativ strålbehandling efter partiell mastektomi
Den fraktionering som är mest använd och studerad är 2 Gy mot bröstet fem dagar/ vecka till 50 Gy. Denna fraktionering är att betrakta såsom standard. En alternativ fraktionering, 2,66 Gy vid 16 tillfällen till 42,5 Gy har studerats och jämförts med ovanstående standardfraktionering (Whelan et al. 2002).
I denna randomiserade studie som totalt inkluderade 1 234 patienter med en medianuppföljning på 69 månader noterades 21 lokalrecidiv som första händelse i denna kortare fraktioneringsarm jämfört med 23 i standardfraktioneringsarmen (fem års lokalrecidivfri överlevnad 97,2 % respektive 96,8 %). Det estetiska resultatet var liknande i grupperna efter fem år. Detta talar för att den kortare fraktioneringen är ett rimligt alternativ. Eftersom händelserna fortfarande är få kan det dock ännu inte uteslutas att det kan finnas tumöreffektskillnad mellan armarna. Sannolikheten för betydande tumöreffektsskillnad måste betraktas som låg i lågriskgrupperna, men större i högriskgrupper där standardfraktionering ges (t.ex. där boost är aktuellt). Vidare är uppföljningstiden fortfarande kort när det gäller det estetiska slutresultatet. Denna studie har uppdaterats 2007 med 140 månaders observation och visar samma resultat oavsett antal fraktioner (Whelan et al. 2007).
Två brittiska fraktioneringsstudier har publicerats 2008, START-A och START-B. I START-A (2008), en trearmad studie (n = 2,236) jämfördes standardfraktionering (50 Gy med 25 fraktioner) dels mot 41,6 Gy i 13 fraktioner, dels mot 39 Gy i 13 fraktioner. I samtliga armar gavs behandlingen över en femveckorsperiod. Frekvensen lokoregionala återfall var efter fem år 3,6 %, 3,5 % samt 5,2 % i de tre respektive behandlingsarmarna. Normalvävnadsbieffekten i bröstet rapporterades snarast lägre i 39 Gy-armen. I START-B (2008), en tvåarmad studie (n = 2215) (16), jämfördes standardfraktionering (50 Gy med 25 fraktioner, fem veckor) med 40 Gy(2,67 Gy × 15 under tre veckor). Med en medianuppföljning på sex år noterades lokoregionala återfall hos 3,3 % med standardfraktionering mot 2,2 % hos dem som fick 40 Gy på tre veckor.
Även om man antar att den sanna effekten skulle ligga i ytterområdena av de 95 % CIen i START-A och START-B-studierna blir inte effektskillnaderna speciellt stora mellan dessa olika fraktioneringsalternativ. Uppföljningstiden är dock ännu för kort för att slutligt avgöra normalvävnadseffekterna. Ännu så länge är det heller inget som talar för att dessa skulle vara värre i icke-standardfraktioneringsarmarna.
Accelererad strålbehandling mot tumörområdet efter partiell mastektomi.
Majoriteten av återfall efter partiell mastektomi är lokaliserade i närhet av ursprungliga tumörsektorn. Detta har gjort att man initierat flera studier som jämför strålbehandling mot tumörsektorn med strålbehandling mot hela bröstet. I en äldre studie från Manchester (Ribeiro et al. 1993) randomiserades 708 patienter antingen till limited field radiotherapy (LF) (opsektorn) eller till wide field radiotherapy (WF). Efter åtta års uppföljning visade 20 % återfall vid limited fields jämfört med 11 % vid wide fields. I gruppen duktala invasiva cancer var skillnaden endast 15 % (LF) mot 11 % (WF) medan skillnaden var betydligt större vid lobulär cancer, (LF 34 % återfall mot WF 8 % återfall). Denna äldre studie med gammaldags fraktionering har gjort att man i dag provat att behandla begränsade brösttumörer som inte är lobulära med partiell bröstbestrålning, antingen med intraoperativ strålbehandling, brachyterapi eller med modern 3D extern strålbehandling. När volymen hålls begränsad kan man också ge högre doser per fraktion och på så sätt också förkorta behandlingsperioden. Goda resultat har noterats i flera fas 1- och fas 2-studier men ännu finns inga resultat från fas 3- studier. Internationellt pågår för närvarande flera randomiserade studier men ännu så länge måste partiell bröstbestrålning efter partiell mastektomi anses vara FoU.
Strålbehandling efter mastektomi vid invasiv bröstcancer
Konventionell strålbehandling mot bröstkorgsväggen efter mastektomi vid tumörer större än 5 cm
Enligt flera internationella guidelines (Eusoma, ASCO) anses strålbehandling indicerad om risken för lokalt återfall med bara kirurgi överstiger 20 % på tio år. Denna risknivå överskrids vid mastektomi av tumörer > 5 cm oberoende av lymfkörtelstatus (Katz et al. 2000, Recht et al. 1999). Senaste litteraturöversikten från EBCTCG (2005) visar generellt två tredjedelars relativ recidivminskning av postoperativ strålbehandling och en bröstcancerspecifik överlevnadsvinst som är en fjärdedel så stor (evidensstyrka 1). I absoluta tal blir dessa relativa effekter betydelsefulla vid den risknivå som ses vid tumörer > 5 cm.
Konventionell strålbehandling lokoregionalt efter mastektomi vid tumörer mindre än 5 cm med 1–3 lgll-metastaser
Behovet av strålbehandling är vetenskapligt oklart efter mastektomi vid tumörer mindre än 5 cm men med 1–3 lgll-metastaser. Två randomiserade danska studier visar tydlig överlevnadsvinst, framför allt i denna subgrupp (Katz et al. 2000, Recht et al. 1999). Detta kan dock bero på att lokalrecidivnivån i den obestrålade kontrollgruppen var hög, 30 % efter tio år, möjligen beroende på utrymning av få lymfkörtlar i axillen (sju i medianantal). I andra patientmaterial från internationella adjuvanta medicinska studier, där patienter inte fått strålbehandling, ligger nivån för lokoregionala recidiv mellan 13–19 % (Katz et al. 2000, Recht et al. 1999, Wallgren et al. 2003). I dessa studier var medianantalet utrymda lymfkörtlar 15–17 stycken. Med den höga nivå av lokala återfall som ses i de danska studierna finns utrymme för en kliniskt relevant överlevnadsvinst, vilket inte är klarlagt att det gör med adekvat kirurgi och adekvat cytostatika. Enligt ASCO:s och Eusomas riktlinjer guidelines är rutinmässig strålbehandling inte indicerat vid detta tillstånd eftersom < % 20 % för lokoregionalt återfall inom tio år).
I en analys från den Internationella bröstcancerstudiegruppen (IBCSG) noterades högre kumulativ incidens av lokoregionala återfall än 20 % inom tio år i gruppen mastektomerade patienter med 1–3 positiva körtlar om: få utrymda fria lymfkörtlar (< 10) eller ålder < 40 år eller vaskulär invasion i tumören (Karlsson et al. 2007).
Tesen att strålbehandla vid 1–3 positiva körtlar stöds också av den uppdaterade metaanalysen från EBCTCG som presenterades i San Antonio 2007 (Peto). Även här ses överlevnadsvinst av RT i denna grupp (evidensstyrka 1). En diskussion om huruvida de patienter som är med i denna metaanalys fått adekvat och aktuell adjuvant medicinsk behandling och varför de haft så hög recidivnivå utan strålbehandling gör att det fortfarande kvarstår en kontrovers avseende strålbehandlingens generella betydelse vid 1–3 positiva körtlar om adekvat och modern systemisk terapi ges.
Konventionell strålbehandling lokoregionalt efter mastektomi vid fler än 3 lgll-metaster
Mastektomi vid fler än 3 lgll-metaster innebär större risk än 20 % för lokoregionalt återfall efter tio år. I absoluta tal blir lokalrecidivminskningen större än 14 % (EBCTCG 2005) och bröstcancerspecifika överlevnadsvinsten blir från 4 % och uppåt beroende på grundrisken för lokaltåterfall (evidensstyrka 1).
Strålbehandling efter partiell mastektomi vid duktal cancer in situ (DCIS)
Strålbehandling mot bröstet minskar risken förbåde ny DCIS och ny, invasiv cancer. I NSABP B-17 (Fischer et al. 1998) randomiserades drygt 800 patienter +/– stålbehandling efter partiell matsektomi för DCIS. Efter åtta års uppföljning noterades 26,8 % lokala recidiv (13,4 % invasiv cancer och 13,4 % DCIS) bland de obestrålade mot 12,1 % bland de strålbehandlade (3,9 % invasiv cancer och 8,2 % DCIS). Ytterligare två randomiserade studier med samma upplägg, fast med kortare uppföljning, visar överensstämmande resultat (Julien et al. 2000, Houghton et al. 2003) (evidensstyrka 1). Även en nyligen publicerad studie från Svenska bröstcancergruppen med 1 046 patienter och en medianuppföljningstid på 5,2 år visar liknande siffror. Den kumulativa femåriga lokalrecidivfrekvensen var 22 % bland de som inte strålbehandlats jämfört med 7 % av de strålbehandlade (Emdin et al. 2006).
Sammanfattning postoperativ strålbehandling
För invasiv bröstcancer finns ddet data med evidensstyrka 1 för att postoperativ strålbehandling minskar risken för återfall med två tredjedelar samt ökar sjukdomsfri överlevnad med en fjärdedel av lokalrecidivminskningen efter både partiell mastektomi och mastektomi. Den absoluta nyttoeffekten beror på grundrisken utan stålbehandling. Om den lokala återfallsrisken är större än 20 % inom tio år kan man förvänta sig en klinisk relevant nyttoeffekt som överstiger risken för eventuella biverkningar. Med modern 3D-planerad strålbehandling med mindre biverkningar kan en klinisk relevant nyttoeffekt förväntas även vid lägre risknivåer, men detta bör bekräftas med ytterligare studier.
Referenser
Bartelink, H. et al. (2001). Engl J Med, 345:1378–87.
EBCTCG (2005). Overview of the ranomised trials. Lancet, 366:2087–106
Emdin, S.O. et al. (2006). Acta Oncol, 45:536–43.
Fisher, B. et al. (1998). J Clin Oncol, 16:441–52.
Fredriksson, I. (2001). Eur J Cancer, 37:1537–44.
Fyles, A.W. et al. (2004). N Engl J Med, 351:963–70.
Houghton, J. et al. (2003). Lancet, 362:95–102.
Hughes, K.S. et al. (2004). N Engl J Med, 351: 971–7.
Johansson, S. et al. (2002). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 52:1207–19.
Julien, J.P. et al. (2000). Lancet, 355:528–33.
Karlsson, P. et al. (2007). J Clin Oncol, 25:2019–26.
Katz, A. et al. (2000). J Clin Oncol, 18:2817–27.
Liljegren, G. et al. (1997). Ann Oncol, 8:235–41.
Lind, P.A. (2001). Breast Cancer Res Treat, 68:199–210
Malmström, P. et al. (2003). Eur J Cancer, 39:1690–7.
Overgaard, M. (1999). Lancet, 353:1641–8.
Overgaard, M. et al. (1997). N Engl J Med, 337:949–55.
Recht, A. et al. (1999). J Clin Oncol, 17:1689–700.
Ribeiro, G.G.et al. (1993). J Clin Oncol, 5 :278–83.
Romestaing, P. et al. (1997). J Clin Oncol, 15:963–8.
START trialists’ group (2008). Lancet Oncol, 9:331–41.
START trialists’ group (2008). Lancet, 371:1098–107.
Swedborg, I. et al. (1981). Cancer, 47:877–81.
Valugussa, P. et al. (2008). Eur J Cancer, 6(7) suppl 47:2LB, abstract.
Wallgren, A. et al. (2003). J Clin Oncol, 21:1205–13.
Whelan, T. et al. (2002). J Natl Cancer Inst, 94:1143–50.
Whelan, T. et al. (2007). Breast Cancer Res Treat, 106 suppl 1 S6:21, abstract.
Rekommendationer gällande postoperativ adjuvant strålbehandling
Indikationer
För alla bröstcancerpatienter medför radioterapi minskad risk för lokalrecidiv. Denna positiva effekt måste vägas mot att alla strålbehandlade bröstcancerpatienter får biverkningar. För några kan biverkningarna vara mycket besvärliga och irreversibla.
Faktorer som sjukdomens återfallsrisk och övrig behandling måste vägas samman med patientens önskemål rörande terapi samt hennes ålder och hälsotillstånd. Tillsammans utgör detta underlag för individuell rådgivning. Nedan följer översiktliga rekommendationer från vilka avvikelser dock är vanliga. Avvikelser kan motiveras av ovanstående faktorer och regionala erfarenheter och traditioner (se tabell 2).
N0 sjukdom
Efter partiell mastektomi:
Standardbehandlingen är strålbehandling mot kvarvarande del av det opererade bröstet.
Dos 2 Gy 5 dagar/vecka till 50 Gy*#. Ingen strålbehandling mot lymfkörtelstationer.
Till kvinnor ≤ 40 år ges boost med åtta extra 2 Gy-fraktioner mot operationsområdet i tillägg till den sedvanliga strålbehandlingen mot hela bröstkörteln (2 Gy 5 dagar/vecka till 50 Gy) (evidensstyrka 1).
Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad, i första hand efter utvidgad kirurgi, och om det efter detta kvarstår oklarhet om huruvida tumören är radikalt avlägsnad föreslås boost mot operationsområdet så att slutdosen där blir 60–66 Gy.
*Alternativ fraktionering vid lägre risk för återfall 2,66 Gy 5 dagar/vecka till 42,5 Gy
# kvinnor ≥ 65 år, T1-tumör, unifokal, inte lobulär, Grad 1–2, hormonreceptorpositiva som får endokrin terapi kan anslutas till SweBG:s kohortstudie där man avstår från strålbehandling under systematisk uppföjningskontroll.
Efter mastektomi:
T1–T2-tumörer (≤ 5 cm) som är radikalt avlägsnade, ingen strålbehandling.
T3–T4-tumörer(> 5cm) eller vid utbredd multifokal växt: strålbehandling mot toraxväggen, dos 2 Gy 5 dagar/vecka till 50 Gy (evidensstyrka 1).
Om radikalitet inte uppnås ges strålbehandling mot toraxväggen. Dos 2 Gy 5 dagar/vecka till 50 Gy samt boost mot det icke radikalt opererade området så att slutdosen där blir 60–66 Gy.
Ingen strålbehanding mot lymfkörtelstationer.
N+ sjukdom
Efter partiell mastektomi:
Standardbehandlingen är strålbehandling mot kvarvarande del av opererat bröst. Dos 2 Gy 5 dagar/vecka till 50 Gy. Gäller alla med N+ sjukdom (evidensstyrka 1).
Till kvinnor ≤ 40 år ges boost med åtta extra 2 Gy-fraktioner mot operationsområdet i tillägg till den sedvanliga strålbehandlingen mot hela bröstkörteln (2 Gy 5 dagar/vecka till 50 Gy) (evidensstyrka 1).
Om adekvat axillutrymning, minst åtta utrymda lymfkörtlar gäller följande avseende bestrålning av lymfkörtelstationer:
1–3 lgll-metastaser eller enstaka lgll med periglandulär växt:
Strålbehandling mot lymfkörtelstationer bör övervägas om något av nedanstående föreligger:
– 2–3 positiva lggl eller > 20 % poistiva av undersökta lgll-positiva
– låg differentieringsgrad
– ålder < 40 år
– vaskulär invasion
I allmänhet ingen strålbehandling mot lymfkörtelstationer*.
≥ 4 lgll-metastaser:
Strålbehandling mot fossa scl + axill 2 Gy 5 dagar/vecka till 46–50 Gy. Ingen rutinmässig parasternal bestrålning (evidensstyrka 1)..
* Det är ingen biologisk klar skiljelinje mellan 3- respektive 4 lgll-metastaser. Avsikten är att erbjuda strålbehandling till kvinnor med 20 % risk eller mer att utveckla lokoregionala recidiv. I flera studier utgör gruppen med fler än 3 lgll-metastaser en sådan grupp.
Om färre än åtta lymfkörtlar utrymts bör radioterapi övervägas vid > 1 lgll-metastas eller om periglandulär växt föreligger.
N+ sjukdom
Efter mastektomi:
Om radikalt opererad tumör i bröstet och adekvat axillutrymning, minst åtta utrymda lymfkörtlar gäller följande avseende bestrålning av bröstkorgsvägg och lymfkörtelstationer:
1–3 lgll-metastaser:
T1–T2 tumörer
Strålbehandling mot lymfkörtelstationer bör övervägas om något av nedanstående föreligger:
– 2–3 positiva lggl eller > 20 % poistiva av undersökta lgll-positiva
– låg differentieringsgrad
– ålder < 40 år
– vaskulär invasion
T3–T4-tumörer, strålbehandling mot toraxvägg och lymfkörtelstationer*.
≥ 4 lgll-metastaser:
Strålbehandling mot toraxvägg (oavsett primärtumörens storlek då risken för lokalrecidiv stor i denna grupp), dos 2 Gy 5 dagar/vecka till 50 Gy. Mot fossa scl + axill, 2 Gy 5 dagar/vecka till 50 Gy.
Om tumören i bröstet inte är radikalt avlägsnad, i första hand med utvidgad kirurgi, och om radikalitet fortfarande inte uppnåtts ges alltid strålbehandling mot toraxväggen med boostdos mot det icke radikalt opererade området så att slutdosen där blir 60–66 Gy.
Tabell 2. Adjuvant radioterapi.
|
Adjuvant radioterapi |
|||
|
N-status |
T-status (mm) |
Operation |
Strålbehandlingsområde |
|
0 |
|
|
|
|
|
0–50 |
Bröstbev. |
Bröst* |
|
|
0–50 |
Mastektomi |
Ej strålbehandling (ej SB) |
|
|
>50 |
Mastektomi |
Bröstkorgsvägg (brkv)
|
|
1–3 met., |
|
|
|
|
|
0–50 |
Bröstbev. |
Bröst*, alt. bröst+ regional** |
|
|
0–50 |
Mastektomi |
Ej SB alt. brkv + regional ** |
|
|
> 50 |
Mastektomi |
Brkv + regional |
|
|
|
|
|
|
≥ 4 met. |
|
|
|
|
|
0–50 |
Bröstbev. |
Bröst + regional |
|
|
0–50 |
Mastektomi |
Brkv + regional
|
|
|
> 50 |
Mastektomi |
Brkv + regional |
|
|
|
|
|
|
* Boost mot operationsområdet efter bröstbev. kirurgi om ålder ≤ 40 år ** Strålbehandling övervägs om något av följande föreligger: > = 20 % lymfkörtelratio (positiva/undersökta), lågt diff, cancer, ålder < 40 år eller vaskulär invasion |
|||
Systembehandling
Jonas Bergh, Johan Ahlgren, Charlotta Dabrosin, Per Karlsson, Per Malmström och Lisa Rydén, september 2009
Syftet med nedanstående beskrivning är att sammanfatta alla former av medicinsk behandling av bröstcancer, såväl i anslutning till att den primära diagnosen ställs (preoperativ terapi och adjuvant terapi) som i recidivsituationen (behandling av metastatisk bröstcancer). Här beskrivs också i korthet hittills publicerade studier av medikamentell prevention av olika riskpopulationer.
Här tas i princip bara prospektiva och randomiserade studier upp till diskussion och evidensgradering. Evidensgraderingen har gjorts enligt den gruppering som SBU använder (tabell 3). Tillämpningen av denna har inneburit att om det har funnits två eller flera randomiserade studier av rimlig storlek med likalydande resultat har dessa klassats som ”evidensnivå I”. Om endast en randomiserad fas III-studie förelegat har denna klassificerats som ”evidensnivå II”. Fas II -tudier har klassificerats som ”evidensnivå III”.
Tabell 3. Levels of evidence and grade of recommendation.
|
Level |
Type of evidence |
|
I |
Evidence obtained from meta-analysis of multiple, well-designed, controlled studies. Randomised trials with low false-positive and low false-negative errors (high-power) |
|
II |
Evidence obtained from at least one well-designed experimental study. Randomised trials with high false-positive and/or false-negative errors (low power) |
|
III |
Evidence obtained from well-designed, quasi-experimental studies such as non-randomised, controlled, single-group, pre-post, cohort, time, or matched case-control series |
|
IV |
Evidence from well-designed, non-experimental studies such as comparative and correlational descriptive and case studies |
|
V |
Evidence from case reports and clinical examples |
|
Grade |
Grade of recommendation |
|
A |
There is evidence of type I or consistent findings from multiple studies of type II or III |
|
B |
There is evidence of type II, III or IV and findings are generally consistent |
|
C |
There is evidence of type II, III or IV but findings are inconsistent |
|
D |
There is little or no systematic empirical evidence |
(Glimelius et al. 2001)
Adjuvant systembehandling
Adjuvant behandling är terapi av mikrometastatisk sjukdom. Bedömningen av vilka patienter som ska behandlas respektive inte behandlas är i dag baserad på risknivåanalyser på gruppbasis. Huruvida den enskilda individen i en given situation behöver adjuvant behandling eller kommer att ha nytta av den givna adjuvanta behandlingen kan man på förhand inte säkert förutsäga. I dag finns det dock några prediktiva faktorer som delvis kan vara till hjälp för att förutspå behandlingens effekt. Dessa faktorer är hormonreceptorpositivitet, som indikerar effekt av endokrin behandling, och HER2-positivitet som indikerar effekt av trastuzumab; möjligen indikerar också hög proliferation en bättre effekt av kemoterapi.
Om risken för återfall är i nivån 5–10 % med tio års uppföljning utan adjuvant behandling anser de flesta att den absoluta effekten av terapin är för liten för att i dagsläget motivera behandling av denna patientgrupp, möjligen med undantag för dem med receptorpositiv bröstcancer där man överväger adjuvant hormonell behandling. Om risken för återfall är större, lymfkörtelnegativa patienter med riskfaktorer för recidiv och alla lymfkörtelpositiva patienter, är det allmänt accepterat att ge adjuvant behandling. För dessa är risken för återfall 20–30 % eller högre.
Cirka 145 000 kvinnor har ingått i olika randomiserade studier med syftet att utröna värdet av adjuvant behandling, kemoterapi, endokrin terapi och ovariell ablation/suppression (EBCTCG 2005). Förutsättningarna för dessa data har varit internationell samverkan inom ramen för ett internationellt konsortium med målsättningen att få in information om alla (publicerade och opublicerade) genomförda och randomiserade studier inom området för adjuvant bröstcancerterapi.
Etablerade resultat från adjuvantstudier
Nedanstående slutsatser är baserade på resultaten av EBCTCG:s översiktsartiklar (Cuzick et al. 2007, EBCTCG 2005, 1996, 1998a och b).
Tamoxifen
Ungefär 15 000 kvinnor har ingått i studier där man jämfört fem års tamoxifen med ingen behandling. 33 000 kvinnor har varit med i studier som jämfört ett till två års tamoxifenbehandling med ingen behandling, och 18 000 kvinnor har jämförts avseende fem års tamoxifen kontra ett till två års behandling (EBCTCG 2005). Effekten av tamoxifen på ER-negativa tumörer är minimal, varför denna behandling inte bör ges. Följande slutsatser är baserade på patienter med bevisat ER-positiva bröstcancrar eller på patienter med okänt receptorstatus. Av dessa förväntas ungefär två tredjedelar statistiskt sett vara ER-positiva. Ett år av postoperativ tamoxifenterapi ger en relativ reduktion av recidiv med 21 %, motsvarande siffra för två års behandling är 29 % och för fem år 47 % (evidensnivå I) (EBCTCG 1998a). Motsvarande mortalitetsreduktion med postoperativ tamoxifenterapi i ett år är 12 %, två år 17 % och fem år 26 %. För bröstcancermortalitet ser man en kontinuerlig separation mellan kontrollarmen och de tamoxifenbehandlade patienterna under hela tidsperioden från något år upp till femton år (EBCTCG 2005) Den relativa mortalitetsreduktionen är lika stor (HR, 0,69) för lymfkörtelnegativa och lymfkörtelpositiva patienter (EBCTCG 2005). Bröstcancermortaliteten minskar med 9,2 % efter femton års uppföljning om man givit tamoxifen i fem år till ER-positiva patienter (20 % med okänt receptorstatus) och där 30 % var lymfkörtelpositiva (EBCTCG 2005). Tamoxifen ger också en markerad reduktion av risken att utveckla en kontralateral bröstcancer (HR 0,61, 95 % CI 0,50–0,73) om patienten initialt hade en primär bröstcancer som var ER-positiv eller hade okänt ER-status (EBCTCG 2005). Däremot saknades i stort denna effekt om primärtumören hade låga nivåer av östrogenreceptorn (EBCTCG 2005). Adjuvant tamoxifen ökar också risken för endometriecancer med en faktor 3 (1,9 mot 0,6/1 000 kvinnor) (EBCTCG 2005). Incidensen av venös tromboembolism är också ökad hos dem som behandlas med tamoxifen, men den senaste metaanalysen inte har kunnat påvisa någon statistiskt signifikant ökad mortalitet i vare sig endometriecancer eller venös tromboembolism (EBCTCG 2005). I en analys av vaskulär mortalitet i tamoxifen- respektive kontrollgruppen fann man fler dödsfall i tamoxifengruppen, 189 mot 169 (EBCTCG 2005). Detta kan förklaras av att den sammanlagda observationstiden är längre i tamoxifengruppen på grund av minskad bröstcancermortalitet. Trots detta ser man en antydd minskad risk för hjärtdöd, 120 mot 132 dödsfall (p = 0,06) (EBCTCG 2005).
I en uppdatering av den svenska randomiserade studien som jämförde två och fem års adjuvant tamoxifenbehandling såg man en reduktion av risken att dö i koronarkärlssjukdom från 3,5 % till 2,1 % med en medianuppföljningstid på tio år (p = 0,022) (Nordenskjöld et al. 2004). Detta är potentiellt mycket viktig information när man överväger valet mellan adjuvant tamoxifen- och adjuvant aromatashämmarbehandling.
Ooforektomi/ovariell suppression
I den Lancet-översikt som publicerades 2005 ingick kvinnor 50 år eller yngre med ER-positiv/ER-okänt från studier med randomisering mellan ablation/suppression och ingen systemisk behandling samt studier där annan systemisk behandling ingått. Den absoluta reduktionen av återfall efter femton års uppföljning var 4,3 %, 51,6 % i kontrollgruppen jämfört med 47,3 % för ablation/suppression. Efter femton år är motsvarande siffror avseende på bröstcancermortalitet 43,5 % i kontrollarmen jämfört med 40,3 % i behandlingsarmen, dvs. en absolut överlevnadsvinst på 3,2 % (evidensnivå I) (EBCTCG 2005). Det finns inga direkt jämförande studier mellan radiologisk ooforektomi och kirurgisk ooforektomi respektive ovariell suppression med LHRH-analoger. Rimligtvis är dessa tre strategier effektmässigt likvärdiga. Den senaste publicerade metaanalysen är begränsad till studier där LHRH-analoger använts (Cuzick et al. 2007) och omfattar 11 900 patienter med en medianuppföljningstid på 6,8 år. Samtliga analyser är begränsade till de cirka 9 000 ER-positiva patienterna. De data som belyser LHRH jämfört med ingen systemisk behandling visade en statistiskt icke-signifikant relativ riskreduktion på 28 % för recidiv (p = 0,08). Risken för död efter återfall var inte heller den signifikant lägre i LHRH-gruppen (p = 0,49). I denna analys ingick dock endast 338 patienter. Riskreduktionens storlek stämde dock väl överens med tidigare metaanalyser som visat signifikant överlevnadsvinst efter kirurgisk ooforektomi eller strålbehandling av ovarierna (EBCTCG 2005). När LHRH + tamoxifen jämfördes med enbart tamoxifen (n = 1 013) såg man ingen signifikant minskning av recidiv eller död (Cuzick et al. 2007). Inte heller när LHRH gavs som tillägg till enbart cytostatika (n = 2 376). Den jämförelse som är mest relevant, cytostatika och tamoxifen med eller utan LHRH, omfattar endast 365 patienter. Punktestimaten anger 16 % relativ riskminskning för recidiv samt 30 % för total överlevnad, men ingen av dessa analyser uppnådde statistisk signifikans. När man däremot lade ihop de studier som studerade LHRH som tillägg till cytostatika, tamoxifen eller kombinationen av dessa fann man en signifikant relativ riskminskning på 12,7 % för recidiv och 13,6 % för död (p = 0,02 respektive 0,4) (evidensnivå I). I de kemoterapiinnehållande studierna var LHRH:s gynnsamma effekt begränsad till kvinnor upp till 40 års ålder (n = 745) för vilka man såg en HR på 0,75 (95 % konfidensintervall, CI, 0,61–0,92) för återfall och 0,73 (95 % CI 0,56–0,94) för mortalitet (Cuzick et al. 2007). Motsvarande riskreduktion för kvinnor > 40 år (n = 1946) var 0,97 respektive 0,96. Det är också visat att LHRH som singelbehandling given till ER-positiva är lika effektiv som CMF-baserad kemoterapi med avseende på recidivrisk samt överlevnad efter recidiv, HR 1,04 (0,92–1,17) respektive 0,93 (0,79–1,10) (Cuzick et al. 2007). Jämförande studier mellan LHRH + tamoxifen jämfört med CMF-baserad kemoterapi enbart, har visat ett numeriskt något bättre resultat för LHRH + tamoxifen. Skillnaden var dock inte statistiskt signifikant, HR för RFS var 0,90 (95 % CI 0,75–1,08) samt för överlevnad efterrecidiv, HR 0,89 (95 % CI 0,69–1,15) (Cuzick et al. 2007). Obs! Att endast ge CMF är suboptimal behandling av ER-positiva premenopausala patienter.
Den optimala behandlingslängden för LHRH-analoger är okänd, men i den senaste översiktsartikeln (Cuzick et al. 2007) hade två års behandling tillämpats i 12 av 16 studier. Den av tillverkaren rekommenderade behandlingstiden på tre år baseras på en enstaka klinisk studie omfattande 1 034 receptorpositiva premenopausala kvinnor där man jämförde goserelin + tamoxifen med enbart CMF (Jakesz et al. 2002). Studien visade en recidivfri femårsöverlevnad på 81 % för goserelin + tamoxifen jämfört med 76 % för CMF (p = 0,037). För död fanns ingen statistiskt signifikant skillnad.
En viktig fråga är om aromatashämmare + LHRH-analog är effektivare än tamoxifen + LHRH-analog i den premenopausala gruppen. Nyligen publicerades en studie av den österrikiska bröstcancergruppen (Gnant et al. 2009) där man randomiserat 1 803 premenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer mellan anastrozole + goserelin jämfört med tamoxifen + goserelin. Studien innehöll även en randomisering avseende tillägg av zoledronat. Ingen adjuvant cytostatika gavs, men 5 % av patienterna hade dock fått preoperativ cytostatika. Efter nära fyra års uppföljning såg man en sjukdomsfri överlevnad på 92,8 % för tamoxifen + goserelin jämfört med 92,0 % för anastrozole+ goserelin.
Sammanfattningsvis är LHRH i kombination med tamoxifen minst likvärdigt med CMF-baserad kemoterapi vid ER-positiv bröstcancer hos premenopausala kvinnor (evidensnivå I). Denna behandling kan därför ses som ett tänkbart alternativ då det finns skäl som talar emot cytostatika. Vidare finns evidens för att LHRH som tillägg till cytostatika och/eller tamoxifen förbättrar överlevnaden för premenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer, särskilt för patienter upp till 40 års ålder (evidensnivå I).
Det bör dock understrykas att den specifika situation där LHRH ges som tillägg till cytostatika och tamoxifen baseras på ett litet antal patienter. SOFT-studien, som bland annat studerar värdet av LHRH som tillägg till tamoxifen eller exemestan efter kemoterapi hos premenopausala kvinnor med ER-positiv tumör, är därför av stor vikt för att definiera optimal endokrin terapi hos premenopausala. Flera svenska sjukhus deltar i SOFT-studien.
Kemoterapi
I tidigare översiktsdata har man visat att monokemoterapi är signifikant sämre än polykemoterapi (evidensnivå I) (EBCTCG 1992). För CMF-baserad kemoterapi har man visat att en längre duration ger färre recidiv, men effekten på bröstcancerdöd saknas (HR 0,98, 95 % CI 0,90–1,06).
Översiktsanalysen från år 2000 omfattade 14 000 kvinnor som fått CMF-liknande regimer jämfört med ingen kemoterapi, 8 000 som behandlats med antracyklinbaserad kemoterapi jämfört ingen kemoterapi och 14 000 bröstcancerpatienter som erhållit antracyklinbaserad kemoterapi jämfört med CMF-baserad kemoterapi.
Polykemoterapi till kvinnor under 50 år ger ungefär 30 % reducerad bröstcancermortalitet. Detta motsvarar en absolut förbättring på 10 % efter femton år, 42,4 % jämfört med 32,4 % för den behandlade gruppen (EBCTCG 2005) (evidensnivå I). För kvinnor 50–59 år har man en relativ bröstcancermortalitetsreduktion på 15 %, mellan 60 och 69 år är siffran 9 %. Den absoluta effekten för kvinnor 50–69 år är 3 % efter femton års uppföljning, 50,4 % jämfört med 47,4 % för dem som erhöll behandling (EBCTCG 2005) (evidensnivå I). Den relativa bröstcancermortalitetsreduktionen för kvinnor under 50 år är cirka 30 % för både för lymfkörtelnegativa och lymfkörtelpositiva tumörer. Den absoluta överlevnadsvinsten blir dock större i N+-gruppen beroende på en högre grundrisk.
I den senaste uppdateringen från EBCTCG (Peto 2007) visade jämförelser mellan cytostatika och ingen cytostatika samt jämförelser mellan olika typer av cytostatika att den relativa riskreduktionen är väsentligen oberoende av ER-status. Däremot är den absoluta riskreduktionen beroende av ER-status eftersom den baseras på relativ riskreduktion och prognos, dvs. den goda prognos som många kvinnor med ER-positiv bröstcancer har när de får endokrin terapi. För ER-fattiga tumörer som behandlats med cytostatika jämfört med ingen cytostatika var HR för återfall 0,57 för kvinnor < 50 år, 0,65 för 50–59 år samt 0,78 för ≥ 60 år. Motsvarande estimat för ER-positiva tumörer var 0,51, 0,75, och 0,81 (Peto 2007).
I de direkta jämförelserna mellan CMF och antracyklinbaserad terapi har man 11 % relativ riskreduktion för bröstcanceråterfall och 16 % minskad risk för bröstcancerdöd till fördel för antracyklinterapi (EBCTCG 2005). Den absoluta förbättringen avseende bröstcancermortalitet är 3 % efter fem år och 4 % efter tio år (EBCTCG 2005). Kombinationer av typen EC och AC ger en något sämre behandlingseffekt avseende recidivreduktion och reduktion av bröstcancermortalitet jämfört med FEC- och FAC-kombinationer (EBCTCG 2005).
Följande beräknade absoluta överlevnadsvinster efter femton år baseras på en kombination av direkt och indirekt evidens från sex månaders antracyklinbaserad kemoterapi eller enbart tamoxifen i fem år eller antracyklinterapi kombinerad med tamoxifen i fem år. Estimaten utgår också ifrån exemplifierade risknivåer för bröstcancermortalitet efter femton år motsvarande 12,5 % för lågrisk lymfkörtelnegativ bröstcancer, 25 % för körtelnegativa tumörer med normal/högrisk samt 50 % bröstcancermortalitet för lymfkörtelpositiva tumörer.
Enbart antracyklinbaserad terapi vid lågrisk lymfkörtelnegativ tumör ger en absolut vinst på 4,6 % för kvinnor under 50 år och 2,4 % för kvinnor 50–69 år. Motsvarande siffror för nodnegativ normal/högrisk är 8,7 %, respektive 4,4 % samt för körtelpositiv sjukdom 15,1 % respektive 7,4 % i absolut reduktion av bröstcancermortaliteten (EBCTCG 2005).
Enbart tamoxifen till kvinnor med ER-positiv sjukdom ger en absolut överlevnadsvinst för lågrisk lymfkörtelnegativa på 3,7 %. För körtelnegativa med normal/högrisk är motsvarande vinst 7,0 % och för körtelpositiva 12,0 %. Effekten av tamoxifen enbart är oberoende av ålder.
Antracyklinterapi följt av tamoxifen till kvinnor med ER-positiv sjukdom ger vid lågrisk lymfkörtelnegativ tumör en absolut vinst på 6,9 % för kvinnor under 50 år och 5,4 % för kvinnor 50–60 år. För lymfkörtelnegativ normal/hörisk är vinsten 13,4 % respektive 10,3 %. För lymfkörtelpositiva är motsvarande beräknade absoluta vinst 24,3 % och 18,2 % (EBCTCG 2005). Ovanstående kan också formuleras så här: För den vanligaste typen av bröstcancer, medelålders kvinna med receptorpositiv sjukdom, ger en kombinationsbehandling med FAC eller FEC följd av fem års tamoxifen en halverad risk för att dö av bröstcancer inom femton år.
Faktaruta 1. Adjuvant tamoxifen, CMF/antracyklinbaserad terapi och adjuvant LHRH-agonist.
|
· Fem års adjuvant tamoxifenterapi till receptorpositiva patienter ger drygt 9 % absolut reduktion av bröstcancermortalitet vid femton års uppföljning, effekten är i princip åldersoberoende. · Polykemoterapi med CMF-lika regimer ger för kvinnor under 50 år 10 % absolut reduktion av bröstcancermortalitet vid femton års uppföljning, för kvinnor 50–69 år är siffran 3 %. · Antracyklininnehållande kemoterapi ger jämfört med CMF-baserade regimer 4 % absolut förbättring efter tio år jämfört med CMF-baserad terapi.
· LHRH agonist som tillägg till cytostatika och/eller tamoxifen ger en ytterligare relativ riskreduktion av mortaliteten på cirka 25 % för kvinnor upp till 40 år med ER-positiv bröstcancer. Riskreduktionen för LHRH som tillägg till cytostatika och tamoxifen är dock statistiskt inte säkerställd. · LHRH-agonist i kombination med tamoxifen ger likvärdig mortalitetsreduktion som CMF-baserad kemoterapi vid premenopausal ER-positiv bröstcancer. |
Adjuvant behandling med aromatashämmare
Aromatashämmarnas verkningsmekanism är att minska cirkulerande östrogener genom att blockera omvandlingen av bland annat androstendion till estradiol, vilket framför allt sker perifert i fettvävnad. Aromatashämmarna påverkar inte estradiolsyntesen som sker i ovarierna på motsvarande sätt, varför dessa läkemedel inte har någon säkerställd effekt hos pre- och perimenopausala kvinnor. Hos män bildas 80 % av östrogenet via aromatisering och 20 % i testes. Produktionen i testes tycks inte blockeras med aromatashämmare, varför aromatashämmare kan vara suboptimal endokrin terapi vid manlig ER-positiv bröstcancer (Mauras et al. 2000).
I den adjuvanta situationen har tre huvudsakliga behandlingsstrategier prövats:
· Fem års behandling med aromatashämmare jämfört med fem års behandling med tamoxifen
· Två till tre års behandling med tamoxifen följt av 2–3 års behandling med aromatashämmare till en total behandlingstid på fem år samt den omvända sekvensen
· Förlängd behandling där man studerat nyttan av aromatashämmare insatta efter cirka fem års behandling med tamoxifen
Fem års direkt behandling med aromatashämmare
Den aromatashämmarstudie med längst uppföljning är ATAC-studien (anastrozole jämfört med tamoxifen jämfört med anastrozole + tamoxifen) som publicerades 2002 (Baum et al.). Mellan 1996 och mars 2000 randomiserades 9 366 patienter. Nyligen publicerades (Forbes et al. 2008) en uppdatering med hundra månaders uppföljning av 6 241 kvinnor som randomiserades till monoterapiarmarna (anastrozole i fem år respektive tamoxifen i fem år).
För den primära effektvariabeln (DFS) rapporterades enligt intention to treat (ITT) 817 händelser i anastrozolegruppen jämfört med 887 i tamoxifengruppen, vilket gav en hazard ratio (HR) på 0,90 (95 % CI 0,82–0,99; p = 0,025). Även fjärrmetastasfri överlevnad var bättre för egruppen med 424 events jämfört med 487 i tamoxifenarmen, vilket motsvarade en HR på 0,86 (95 % CI 0,75–0,98; p = 0,022). Det var dock ingen skillnad i total överlevnad, HR 1,00 (95 % CI 0,89–1,12), inte heller död efter bröstcancerrecidiv, HR 0,91 (95 % CI 0,79–1,05). För de patienter som hade känd ER-positiv bröstcancer (n = 5 216) var den absoluta skillnaden i recidiv vid 9 år 4,1 % (evidensnivå II). Man har tidigare rapporterat statistiskt signifikant mer besvär med artralgier och frakturer i anastrozolearmen. Däremot var blodvallningar, vaginala blödningar och flytningar, endometriecancer, ischemiska cerebrovaskulära händelser och trombemboliska händelser vanligare i tamoxifenarmen (Howell et al. 2005a).
BIG1-98 är en annan stor randomiserad dubbelblind studie med fyra armar: letrozole i fem år, tamoxifen i fem år, tamoxifen i två år följt av letrozole i tre år och den omvända sekvensen letrozole i två år följt av tamoxifen i 3 år. Resultaten från monoterapijämförelserna har publicerats tidigare (Coates et al. 2007, Thürlimann et al. 2005) och visade en signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad för letrozole med en HR på 0,82 (95 % CI 0,71–0,95, p = 0,007). I absoluta tal motsvarar det 3,2 % reduktion av recidiven efter fem år. HR för totalöverlevnad var 0,91 (p = 0,35).
En uppdaterad rapport presenterades på San Antonio-mötet 2008 (Mouridsen et al. 2008) med medianuppföljning 76 månader för monoterapigrupperna (n = 4922). För sjukdomsfri överlevnad var HR 0,88 (95 % CI 0,78–0,99; p = 0,03) (evidensnivå II). Motsvarande siffror för fjärrmetastasfri överlevnad var HR 0,85 (95 % CI 0,72–1,00, p = 0,05). För total överlevnad var skillnaden inte signifikant, HR 0,87 (95 % CI 0,75–1,02, p = 0,08). Det bör dock nämnas att när studien publicerades 2005 avblindades de kvarvarande patienterna varvid 25 % av kvinnorna i tamoxifengruppen valde att byta till letrozolebehandling (Mouridsen et al. 2008). Dessa uppdaterade resultat har publicerats i New England Journal of Medicine (Mouridsen et al. 2009). Biverkningsdata vid 51 månaders uppföljning (Coates et al. 2007) visade en ökad frekvens av frakturer, artralgier och hyperkolesterolemi i letrozolebehandlingsarmen jämfört med tamoxifenarmen. Samtidigt såg man fler trombemboliska händelser, vaginalblödningar, värmevallningar och nattsvettningar i tamoxifenarmen. Antalet dödliga händelser var elva i letrozolearmen jämfört med fem i tamoxifenarmen (p = 0,48). För grad 3–5 hjärtevents var p-värdet < 0,01 (Coates et al. 2007).
Sekventiell behandling med aromatshämmare följd av tamoxifen eller vice versa
Presentationen i samband med San Antonio-mötet 2008 innehöll också för första gången data från de två sekvensarmarna i jämförelse med letrozole fem år. Dessa tre armar innehöll sammanlagt 4 634 patienter med 68 månaders medianuppföljning (Mouridsen et al. 2008). Fem års sjukdomsfri överlevnad för letrozole var 87,9 %, för letrozole följt av tamoxifen 87,6 % samt 86,2 % för tamoxifen följt av letrozole. HR för jämförelsen letrozole –> tamoxifen jämfört med letrozole var 0,96 (95 % CI 0,76–1,21) och motsvarande för tamoxifen – > letrozole jämfört med letrozole var 1,05 (95 % CI 0,84–1,32). Jämförelser avseende total överlevnad gav HR 0,90 (95 % CI 0,65–1,24) respektive 1,13 (95 % CI 0,83–1,53). Analyser av andelen patienter med bröstcancerrecidiv efter 5 år visade inga statistiskt säkra skillnader mellan grupperna men numeriskt något fler recidiv 9,1 % för tamoxifen – > letrozole jämfört med letrozole – > tamoxifen och letrozole fem år där de båda sistnämnda grupperna hade 7,3 % recidiv (Mouridsen et al. 2008). Toxicitetsdata uppgavs vara förenliga med läkemedlens sedan tidigare kända biverkningsprofiler.
I ytterligare en adjuvant aromatashämmarstudie (IES-study) har 4 742 patienter randomiserats mellan fem års tamoxifen och två till tre år av tamoxifen följt av två till tre år med exemestan (Coombes et al. 2004) (evidensnivå II). Även denna studie har uppdaterats till en medianuppföljning på 4,5 år, där man rapporterade 354 events (lokala eller systemåterfall, kontralateral bröstcancer eller död) i exemestangruppen och 455 i tamoxifengruppen HR 0,76 (95 % CII 0,66–0,88, p = 0,0001) (Coombes et al. 2007). I absoluta tal motsvarar detta en reduktion med 4,7 %. Man såg signifikant färre gynekologiska symtom och trombemboliska händelser i exemestangruppen men samtidigt signifikant mer diarréproblem i exemestangruppen (Coombes et al. 2004).
I en sammanslagen analys av en tysk och en österrikisk studie randomiserades 3 324 patienter där man studerade effekten av två års tamoxifen följt av antingen ytterligare tre år med tamoxifen eller tre år med anastrozole (Jakesz et al. 2005) (evidensnivå II). Primär effektvariabel i denna studie var ”event-free survival”, och efter en medianuppföljningstid på 28 månader hade man 110 events i tamoxifengruppen och 67 i anastrozolegruppen, HR 0,6 (95 % CI 0,44–0,81, p = 0,0009). Ingen överlevnadsvinst kunde ses för sekvensbehandlingen jämfört med enbart tamoxifen. I anastrozolegruppen var det signifikant fler frakturer (p = 0,0015), men det var signifikant fler tromboser i tamoxifengruppen (p = 0,034).
Aromatashämmare efter cirka fem års behandling
Värdet av förlängd endokrin behandling av ER-positiv postmenopausal bröstcancer som behandlats med tamoxifen i 4,5–6 år har studerats i en studie med letrozole i fem år jämfört med placebo (Goss et al. 2003) (evidensnivå II). Studien inkluderade 5 187 patienter och medianuppföljningen var 2,4 år. Studien avbröts vid den första interimsanalysen. Man noterade vid denna analys 207 lokala återfall, metastaser eller en ny primär cancer i kontralaterala bröstet, 75 i letrozolegruppen och 132 i placebogruppen (p ≤ 0,001). Den uppskattade skillnaden i sjukdomsfri överlevnad var 6 %, 93 % jämfört med 87 % i placebogruppen. Nio dödsfall noterades i letrozolegruppen och 17 placebogruppen, vilket inte är signifikant. Denna studie är också retrospektivt uppdaterad med en analys av de 3 809 patienter som hade både ER- och progesteronreceptorpositiva tumörer. Bland dessa sågs en signifikant fördel för letrozole vad gäller sjukdomsfri överlevnad, sjukdomsfri överlevnad och total överlevnaf (31 dödsfall i letrozolearmen och 52 i placebo, HR 0,56 (95 % CI 0,37–0,90) (Goss et al. 2007). Ytterligare en mindre studie med samma grundläggande upplägg har publicerats (Jakesz et al. 2007). Postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiva tumörer som tagit tamoxifen i 5 år randomiserades till 3 år med anastrozole eller ingen behandling. HR för recidiv var till signifikant fördel för anastrozolegruppen, 0,62 (95 % CI = 0,40–0,96, p = 0,031). Studien har dock kritiserats på grund av avsaknad av placebo samt tveksamt randomiseringsförfarande där informerat samtycke saknades för ett antal patienter. Detta ledde till en snedfördelning mellan armarna, 387/856 patienter ingick i anastrozolearmen. Dessutom hade ett antal av patienterna fått tamoxifen i kombination med en äldre aromatashämmare (aminoglutetimid) inom ramen för en tidigare studie.
Vid San Antonio-mötet 2007 presenterade Sir Richard Peto en metaanalys omfattande de 9 856 kvinnor som deltog i ATAC- respektive BIG1-98-studierna (Peto 2007). För recidiv hos receptorpositiva hade man vid 5 år en absolut effekt på 3,5 % (p < 0,00001). För bröstcancermortalitet hos ER-positiva hade man efter 5 år en absolut effekt på 0,9 % (p = 0,12) (Peto 2007). I en metaanalys ingick 9 015 kvinnor som erhållit 2–3 års tamoxifen följt av 2–3 års aromatashämmare eller tamoxifen (Peto 2007). Efter 5 år såg man även här 3,5 % absolut reduktion av bröstcancerrecidiv (p < 0,00001). För bröstcancermortalitet hos ER-positiva såg man 1,5 % absolut överlevnadsvinst vid 5 år (p = 0,03).
Sammanfattning av endokrin behandling av postmenopausala kvinnor
Som framgår av översikten ovan är det klart visat att 5 års behandling med aromatashämmare jämfört med 5 års tamoxifen ger en statistiskt minskad risk för återfall (Forbes et al. 2008; Mouridsen et al. 2008) (evidensnivå II). Sekventiell behandling med 2–3 års tamoxifen följd av 2–3 års aromatashämmare ger också minskad risk för recidiv jämfört med tamoxifen i 5 år (Coombes et al. 2007, Jakesz et al. 2005) (evidensnivå II). Den absoluta minskningen av recidiv vid 5 år ligger i storleksordningen 3–4 %. Vidare indikerar ännu inte publicerade metaanalyser en överlevnadsvinst på cirka 1 %. Med tanke på biverkningsprofilen för aromatashämmare, (osteoporos, ledvärk samt ökad incidens av hyperkolesterolemi i jämförelse med tamoxifen) respektive tamoxifen (endometriecancer, venös tromboembolism) är det en tilltalande tanke att behandla en stor del av de postmenopausala ER-positiva patienterna med sekventiell endokrin terapi. Den sekvens som i en randomiserad studie visat sig ligga närmast 5 års behandling med aromatashämmare är letrozole i 2 år följt av tamoxifen i 3 år (Mouridsen et al. 2008) (evidensnivå II). Dessutom visar andra studier med direkt insatt aromatashämmare tydliga fördelar jämfört med tamoxifen redan under de första behandlingsåren (Forbes et al. 2008). Med tanke på aromatashämmarnas marginella tilläggseffekt i absoluta tal när de används vid bröstcancer av lågrisktyp, kan tamoxifen i 5 år fortfarande anses vara standardbehandling för små tumörer utan riskfaktorer. Givetvis ska man alltid göra en individuell bedömning då man väger in det lämpligaste läkemedlet med hänsyn till individens sjukhistoria och riskprofil för andra sjukdomar. Patienter som utvecklar biverkningar av tamoxifen ska informeras om möjligt byte till aromatashämmare och vice versa.
Faktaruta 2.
|
* Adjuvant aromatashämmarbehandling finns endast dokumenterad för den postmenopausala gruppen. Patientens postmeopausala status måste fastställas innan adjuvant aromatashämmarbehandling inleds. Det är viktigt att iaktta extra försiktighet när det gäller patienter som har en kemoterapiinducerad ovariell suppression. * Primär adjuvant aromatashämmarbehandling ger efter fem års uppföljning cirka 3,5 % absolut reduktion av bröstcancerrelaterade händelser. När det gäller bröstcancermortaliteten ser man en icke-signifikant reduktion på 0,9 % efter fem år. * Två till tre års tamoxifen följt av två till tre års aromatashämmarbehandling ger en absolut reduktion av bröstcancerrelaterade händelser med 3,5 %, medan bröstcancermortaliteten reduceras med 1,5 %. * Två års letrozole följt av tamoxifen i tre år har visat samma resultat som letrozole i fem år. |
Hur fastställer man menopausalstatus och vilka patienter bör inte erhålla primär aromatashämmarbehandling?
Den allmänna definitionen av postmenopaus är när en period av tolv konsekutiva månader gått utan vaginal blödning. Detta i kombination med ett förhöjt FSH ger en relativ säker bedömning av att en kvinna är postmenopausal. Perioden innan postmenopaus inträffar kallas perimenopaus. Denna period kan hos vissa kvinnor pågå i flera år med långa perioder utan vaginala blödningar och efterföljande perioder med blödningar igen. I Sverige är medianåldern för menopaus 51 år.
Kvinnor som menstruerat innan kemoterapin påbörjats är mycket svårbedömda vad gäller menopausstatus efter genomgången behandling. Olika terapier och kombinationer har rapporterats ge olika stor frekvens av ovariell insufficiens, vilken också är beroende av patientens ålder vid behandling. I studier har olika definitioner av amenorré använts, vilket försvårar tolkningen av de sparsamma data som finns. Rent generellt varierar kemoterapiinducerad menopaus mellan 22 % och 61 % hos kvinnor under 40 år och mellan 61 % och 97 % hos kvinnor över 40 år (Del Mastro et al. 1997, 2006). De olika regimerna har rapporterats ge något olika risk för amenorré: CMF i 6 cykler i 20–75 % av fallen (Bines et al. 1996), FEC × 6 mellan 50 % och 64 % (Venturini et al. 2005), AC × 4, 34 % (Bines et al. 1996), FAC × 6, 51 % (Martin et al. 2005) respektive TAC × 6, 61 % (Martin et al. 2005).
Aromatashämmare (AI) till den pre– och perimenopausala kvinnan är sannolikt generellt ineffektiva. Aromatashämmare sänker östrogenkoncentrationen vilket ger negativ feedback på hypotalamus/hypofys. Det resulterar i sin tur i en ökad gonadotropinutsöndring. Hos den perimenopausala kvinnan ökar detta i sin tur risken för att den kvarvarande funktionen i ovarierna ska få en extra skjuts och återuppta hormonproduktionen. Därmed kan folliklerna utvecklas, vilket i sin tur leder till en ökad produktion av androgen och östrogen från ovariet. De ökade hormonnivåerna behöver inte alltid resultera i vaginal blödning. Trots utebliven blödning kan östrogennivåerna ligga långt över den terapeutiska intentionen. En kvinna som behandlas med AI kan alltså inte följas genom att mäta gonadotropinvärden för att säkerställa postmenopausalt status. I allmänhet är också de östrogenmetoder som finns uppsatta på rutinlaboratorier inte tillräckligt känsliga för att upptäcka låga nivåer av östrogen. Ett högt östradiolvärde ger däremot direkt besked om ovariell aktivitet och sannolikt inadekvat behandling.
De kvinnor man avser behandla med AI måste ha ett säkerställt postmenopausalt status innan man påbörjar behandlingen: bilateral ooforektomi eller > 60 år eller ≤ 60 år med spontan amenorré i minst 12 månader utan tidigare kemoterapi, antihormonell bröstcancerbehandling eller hormonella preventivmetoder såsom p-spruta, hormonspiral, p-stav eller p-piller.
Kvinnor som haft regelbundna menstruationsblödningar före kemoterapibehandlingen bör betraktas som pre-/perimenopausala även om blödningarna upphört direkt efter kemoterapin. Risken är stor för att behandling med AI kan kicka igång ett perimenopausalt ovarium och det finns också en risk för att kvinnan inte får en adekvat antiöstrogenbehandling.
Tamoxifen har samma kapacitet att påverka feedbackmekanismen till hypotalamus/hypofys, vilket leder till ökad insöndring av gonadotropiner som i sin tur stimulerar till ovulation. Gonadotropinnivåer kan alltså inte användas för att bedöma postmenopausalt status om kvinnan behandlas med tamoxifen, t.ex. inför byte till aromatashämmare. Den perimenopausala kvinnan bör alltid erbjudas adekvat preventivmedelsrådgivning.
Dosintensiv adjuvant kemoterapi
Sedan 1995 års översikt har elva dosintensitetsrelaterade studier eller taxaninnehållande studier publicerats eller presenterats (Budman et al. 1998, Citron et al. 2003, Coombes et al. 1996, Fisher et al. 1997, 1999, French Epirubicin Study Group 2001, Fumoleau et al. 2003, Levine et al. 1998, Nabholtz et al. 2002, NIH consensus conference 2000, Piccart et al. 2001).
I två adjuvantstudier har den potentiella betydelsen av dosintensitet för cyklofosfamid studerats, NSABP-gruppen i studierna B-22 och B-25. Olika dosintensitet/kumulativa doser av cyklofosfamid har jämförts, i alla behandlingsarmar tillsammans med doxorubicin 60 mg/m2 (Fisher et al. 1999, Fisher et al. 1997). Hittills presenterade resultat ger inget stöd för att gruppvis och konventionell doseskalering av cyklofosfamid över 600 mg/m2, tillsammans med doxorubicin i dosen 60 mg/m2, ger en signifikant överlevnadsvinst (evidensnivå I).
Den amerikanska samarbetsgruppen CALGB har genomfört en randomiserad studie med 1 550 patienter med stadium II bröstcancer där doxorubicin gavs i dosnivåerna 30, 40 och 60 mg/m2. För den högsta och lägsta doxorubicinnivån gavs fyra cykler, för den mellersta sex cykler. Cyklofosfamid gavs i dosnivåerna 600 mg/m2 × 4 i högsta dosnivån, 400 mg/m2 × 6 i den mellersta dosnivån och 300 mg/m2 × 4 i den lägsta dosnivån. Ingen skillnad i överlevnadseffekt kunde ses mellan doxorubicin 60 mg/m2 × 4 med cyklofosfamid jämfört med 40 mg/m2 × 6. Däremot var dessa dosnivåer statistiskt signifikant bättre avseende överlevnad än den lägsta dosnivån (p = 0,003) (Budman et al. 1998) (evidensnivå II).
I jämförelse mellan en dosintensiv FEC-regim, epirubicin 60 mg/m2 både dag ett och åtta, jämfört med klassisk peroral CMF hade man en signifikant absolut överlevnadsvinst på 7 % (p = 0,03) (Levine et al. 1998) (evidensnivå II). Klassisk peroral CMF är i en randomiserad studie vid metastatisk sjukdom signifikant bättre än intravenös treveckors CMF (Engelsman et al. 1991) (evidensnivå II). Delvis motsägande dessa resultat fann man att klassisk CMF i sex kurer gav en likvärdig överlevnad med E100C830 i åtta kurer (Piccart et al. 2001) (evidensnivå II). I samma studie gav E60C500 likaledes i åtta kurer en trend att vara sämre med de två förstnämnda regimerna (Piccart et al. 2001) (evidensnivå II).
Den potentiella betydelsen av gruppvis doseskalation av doxorubicin studerades i CALGB 9344-studien (Henderson et al. 2003). Man såg inte någon fördel med att öka doxorubicin till vare sig 90 mg/m2 eller 75 mg/m2 jämfört med standarddosen 60 mg/m2 (Henderson et al. 2003) (evidensnivå II).
Betydelsen av dosintensitet för epirubicin belyses i randomiserad studie mellan F500E50C500 × 6 jämfört med F500E100C500 × 6 resulterade i en signifikant absolut överlevnadsvinst med 12 % för de patienter som fick epirubicin med den högre dosintensiteten (p = 0,007) (French Epirubicin Study Group 2001) (evidensnivå II). I en fyrarmad studie har klassisk peroral CMF jämförts med intravenös F600E50C600 × 8, med intravenös CMF dag 1 och 8 × 6, och med F600 dag 1 och 8 E50C600 dag 1 och 8 × 6 (Coombes et al. 1996) (evidensnivå II). Femårsöverlevanden för dessa behandlingsarmar var 78 %, 71,5 %, 74 % och 87 % (p = 0,02–0,06).
I en relativt liten trearmad studie med 621 patienter påvisade man efter 131 månaders medianuppföljning vid tio år en sjukdomsfri överlevnad på 53,4 %, 42,5 % och 43,6 % (p = 0,05) för sex FE50C-kurer jämfört med tre FE50C-kurer respektive tre FE75C-kurer (p=0,05) (Fumoleau et al. 2003). Coxregressionanalys för överlevnad var statistiskt signifikant bättre för sex stycken FE50C-kurer jämfört med tre stycken FE50C-kurer (p = 0,046) (Fumoleau et al. 2003) (evidensnivå II).
Det potentiella tilläggsvärdet av märgstödd högdoskemoterapi har studerats i femton randomiserade studier med totalt 5 589 patienter (Basser et al. 2006, Bearman et al. 2005, Coombes et al. 2005, Gianni et al. 2001, Hanrahan et al. 2006, Leonard et al. 2004, Moore et al. 2007, Nitz et al. 2005, Peters et al. 2005, Roche et al. 2003, Rodenhuis et al. 2003, Schrama et al. 2002, Tallman et al. 2003, Wilking et al. 2007, Zander et al. 2004) (evidensnivå I). Endast i en av studierna kunde man konstatera en signifikant överlevnadsvinst (p = 0,02). I denna studie användes en dostät induktionskemoterapiregim med epirubicin/cyklofosfamid i två kurer, följt av epirubicin/cyklofosfamid och tiotepa givet med märgstöd, denna del given i två cykler (Nitz et al. 2005). Samtidigt finns det fyra publicerade studier med mer omfattande kemoterapi i kontrollarmen resulterande i färre bröstcanceråterfall – trend till bättre resultat för den icke märgstödda behandlingsarmen (Hanrahan et al. 2006; Leonard et al. 2004; Moore et al. 2007; Wilking et al. 2007). Sammanfattningsvis finns det endast en enskild studie som visar en överlevnadsvinst av märgstödd högdoskemoterapi. Metaanalyser må påvisa en överlevnadsvinst i storleksordningen enstaka procent, men man bör då notera att i studier där kontrollregimerna varit av mer modern design avseende dosintensitet, kumulativa cytostatikadoser, innehållande taxanbaserad och dostät terapi eller individanpassad och doseskalerad terapi, har man inte kunnat påvisa någon fördel för märgstödd högdoskemoterapi.
Faktaruta 3.
|
* Epirubicin i dosen 100 mg/m2 jämfört med 50 mg/m2 ger 12 % absolut överlevnadsvinst för den högre epirubicindosen. * Märgstödd högdoskemoterapi jämfört med olika typer av kontrollregimer ger en viss fördel, men ett par studier med högre dosintensitet/taxaninnehållande regim har inte kunnat påvisa denna fördel. |
Taxaninnehållande adjuvant kemoterapi
De taxaner som används vid adjuvant behandling av bröstcancer är paclitaxel samt docetaxel. Tilläggsvärdet av taxanen paclitaxel × 4 efter AC × 4 har studerats i två studier med 3 170 respektive 3 060 lymfkörtelpositiva patienter (Henderson et al. 2003, Mamounas et al. 2005). I CALGB 9344-studien studerades också tre dosnivåer av doxorubicin, 60, 75 och 90 mg/m2, utan rapporterade gynnsamma effekter av de högre doxorubicindoserna. I CALGB 9344-studien (Henderson et al. 2003) (evidensnivå II) såg man initialt en statistiskt signifikant reduktion av återfall och död, men vid 52 månaders medianuppföljning var överlevnadsvinsten inte signifikant (NIH consensus conference 2000). Vid publikationen 2003, med en medianuppföljning på 69 månader, såg man åter igen en statistiskt signifikant förbättrad total överlevnad (Henderson et al. 2003). Efter sju år har man genom de fyra extra kurerna med paclitaxel en absolut överlevnadsvinst på 6 %, 74 % jämfört med 68 % (Henderson et al. 2003). I den andra studien, NSABP-B28 (Mamounas et al. 2005), såg man en statistiskt signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad (p = 0,006) (evidensnivå II), vid 5 år gav paclitaxeltillägget en absolut förbättring på 4 % från 72 % till 76 %. Totalöverlevnaden var inte statistiskt signifikant förbättrad för gruppen som erhöll paclitaxeltillägget (p = 0,46). I NSABP-studien gavs tamoxifen simultant med kemoterapi, dvs. inte i sekvens som vi numera rekommenderar. I en retrospektiv analys av tre stycken adjuvanta kemoterapistudier avseende paclitaxeltillägg i regi av CALGB, såg man en större riskreduktion av paclitaxelinnehållande kemoterapi hos receptornegativa patienter visavi receptorpositiva patienter (Berry et al. 2006).
Den randomiserade studien TAC mot FAC med 1 491 patienter har publicerats med en medianuppföljning på 55 månader (Martin et al. 2005). Utbytet av 5-fluorouracil mot docetaxel resulterade i en statistiskt signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad (HR 0,72, p = 0,001). HR för receptornegativa var 0,69 och för receptorpositiva 0,72. Man såg också en icke-signifikant trend till bättre effekt för de patienter som hade en till tre positiva körtlar jämfört med de som hade fyra eller fler positiva körtlar (Martin et al. 2005). Sammalunda såg man en statistiskt signifikant förbättrad totalöverlevnad (HR 0,7, p = 0,008), i absoluta tal en förbättring från 81–87 % med TAC-kombinationen (evidensnivå II). I TAC-kombinationen hade man generellt sett högre toxicitet, inkluderande 24,7 % granulocytopen feber.
I PACS001-studien jämfördes tre FE100C-kurer följt av tre kurer med docetaxel, 100 mg/m2 med sex FE100C-kurer i en randomiserad studie med 1 999 patienter (Roche et al. 2006). Man såg en signifikant överlevnadsvinst (p = 0,017, multivariat HR 0,82, 95 % CI 0,69–0,99) (evidensnivå II). Den absoluta överlevnadsvinsten var 4 % efter fem år till förmån för docetaxelarmen. HR för den östrogen- och/eller progresteronpositiva gruppen var 0,81, för motsvarande receptornegativa grupp var den 0,79 (Roche et al. 2006). Man såg en icke-signifikant trend till bättre effekt hos den postmenopaualsa gruppen samt en diskret trend till bättre effekt hos dem med en till tre positiva körtlar jämfört med dem med fyra eller fler positiva körtlar (Roche et al. 2006).
Fyra kurer av doxorubicin och cyklofosfamid jämfördes i en randomiserad studie med fyra kurer av docetaxel och cyklofosfamid hos 1 016 patienter (Jones et al. 2006). Med 7 års uppföljning visade TC en signifikant förbättring av sjukdomsfri överlevnad jämfört med AC, 81 % respektive 75 % AC motsvarande HR 0.74 (95 % CI 0,56–0,98, p = 0,33). Även den totala överlevnaden var bättre för TC 87 % jämfört med 82 % (HR 0,69; 95 % CI, 0,50–0.97, p = 0,32) (evidensnivå II). Man noterade mer myalgi, artralgi, ödem och febril neutropeni i TC-armen, men mer illamående och uppkastningar i AC-armen (Jones et al. 2006). Denna behandlingsstrategi kan vara ett alternativ för patienter med kardiella riskfaktorer, men man bör notera att fyra kurer av kemoterapi av typen AC i andra studier inte visat sig vara bättre än CMF.
Tillägget av taxan, paclitaxel i fyra standardkurer (175 mg/m2) efter fyra AC-kurer (CALGB 9344, NSABP) eller samtidigt docetaxel i TAC-kombinationen eller docetaxel i sekvens efter FE100C eller fyra kurer TC har resulterat i statistiskt signifikant färre bröstcanceråterfall (evidensnivå I) och också en statistiskt signifikant förbättrad överlevnad i fyra av fem studier (evidensnivå I). Effekten av adjuvant taxanbehandling har också sammanfattats i en nyligen publicerad metaanalys (De Laurentiis et al. 2008) där totalt 22 900 patienter från 13 studier ingick. För sjukdomsfri överlevnad beräknades HR till 0,83 (95 % CI 0,79–0,87, p < 0,00001). För total överlevnad var HR 0,85 (95 % CI 0,79–0,91, p < 0,00001). Motsvarande förbättringar i absoluta tal var 5 % för sjukdomsfri överlevnad och 3 % för överlevnad. Författarna rapporterade ingen skillnad i effekt i olika subgrupper avseende antalet lymfkörtelmetastaser (1–3 jämfört med ≥4), ER-status, ålder eller menopausstatus. Man kunde inte heller se någon skillnad i riskreduktion mellan de studier som använt paclitaxel jämfört med docetaxel.
En stor nyligen publicerad studie som direkt jämför paclitaxel med docetaxel givet efter fyra cykler AC omfattar även en jämförelse mellan dosering veckovis och var tredje vecka för båda substanserna (Sparano et al. 2008). Denna fyrarmade studie rekryterade 4 950 kvinnor med lymfkörtelpositiv eller lymfkörtelnegativ (cirka 12 %) bröstcancer. Med en medianuppföljningstid på 64 månader fann man att veckovis paclitaxel × 12 var signifikant effektivare än paclitaxel × 4 givet var tredje vecka, HR 1,27 (p = 0,006) för sjukdomsfri överlevnad samt för total överlevnad HR 1,32 (p = 0,01). Även docetaxel × 4 givet med tre veckors intervall var signifikant mer effektivt än paclitaxel var tredje vecka med en HR på 1,23, p = 0,02. Det visade sig inte vara någon signifikant fördel för docetaxel var tredje vecka vad gäller överlevnad HR 1,13 p = 0,25. Veckovis docetaxel hade ingen signifikant fördel jämfört med paclitaxel var tredje vecka. Veckovis paclitaxel gav signifikant mer neurotoxicitet än övriga, medan docetaxel var tredje vecka gav mest neutropen feber (Sparano et al. 2008).
Det har hittills saknats data för effekten av taxaner vid lymfkörtelnegativ bröstcancer. Nu har emellertid effektdata med 67 månaders uppföljning rapporterats från den spanska studien GEICAM 9805 (Martin et al. 2008). Här inkluderades 1 059 kvinnor med lymfkörtelnegativ bröstcancer med minst en riskfaktor (Tmm > 20mm, G2-3, ER-negativ, ålder < 35 år). Randomiseringen skedde mellan TAC × 6 och FAC × 6. Den sjukdomsfria överlevnaden var bättre i TAC-armen, HR 0,67 (95 % CI 0,48×0,94, p = 0,018) med en absolut förbättring motsvarande 5 % vid fem år. För total överlevnad var HR 0,70, men detta baserades på endast 53 händelser vilket gav 95 % CI på 0,41–1,22. Från studien har tidigare rapporterats att TAC gav 27,2 % febrila neutropenier, men efter ett amendment gavs TAC med G-CSF som primär profylax, varvid de febrila neutropenierna minskade till 7,5 %. Andelen patienter med febril neutropeni i FAC-armen var 3,1 % (Martin et al. 2006).
Dostät taxanbaserad adjuvant terapi
CALGB-studien 9741 med 2 005 randomiserade patienter som erhöll antingen sekventiellt eller samtidigt given AC-terapi följt av paclitaxel givet varannan eller var tredje vecka gav en statistiskt signifikant förbättrad totalöverlevnad i den analys som publicerades med en medianuppföljning på 36 månader (Citron et al. 2003) (evidensnivå II). Studien blev uppdaterad på San Antonio-mötet 2005 med en medianuppföljning på 6,5 år (Hudis et al. 2005) då antalet händelser i tvåveckorsarmarna var 230 jämfört med 278 för trevveckorsregimen. Den sjukdomsfria överlevnaden var statistiskt signifikant bättre för tvåveckorsregimen (p = 0,0012). Antalet dödsfall i tvåveckorsregimen var 168 jämfört med 202 i treveckorsregimen, totala överlevnadskurvan var fortfarande formellt statistiskt signifikant till förmån för tvåveckorsregimen (p = 0,049). En explorativ analys visade att den bästa effekten sågs hos de receptornegativa patienterna som fick tvåveckorsregimen, medan en icke-signifikant effekt sågs för ER-positiva patienter.
Även en tysk studie med dostät och sekventiell dosering av epirubicin, paclitaxel och cyklofosfamid resulterade i en förbättrad sjukdomsfri överlevnad för denna strategi jämfört med konventionell kemoterapi. (Möbus et al. 2004). Denna studie har hittills endast presenterats som en sammanfattning (abstract). Detta är viktiga fynd som ger stöd för dosintensitet och dostäthetskonceptet för adjuvant behandling av bröstcancer. Strategin behöver dock ytterligare utvecklas och studeras.
Faktaruta 4.
|
* Taxaninnehållande regimer ger en absolut förbättring av den sjukdomsfria femårsöverlevnaden på cirka 5 %. Den absoluta överlevnadsvinsten är cirka 3 %. * Dostät taxaninnehållande kemoterapi ger i enstaka studier en ytterligare behandlingseffekt jämfört med motsvarande regim given var tredje vecka/standardbaserad kemoterapi. |
Adjuvant trastuzumab
HER2/neu- (c-erbB-2) onkgenen överuttrycks i primär bröstcancer i frekvensen 10–30 % beroende på vilken bröstcancerpopulation som studerats och med vilken metod genen analyserats. Tre stycken prospektiva och randomiserade studier är publicerade, varav HERA-studien även har uppdaterats (Joensuu et al. 2006, Piccart-Gebhart et al. 2005, Romond et al. 2005, Smith et al. 2007). I den hittills presenterade delen av HERA-studien jämfördes ett års trastuzumab med ingen trastuzumabterapi, n = 3 387 med två års medianuppföljning (Smith et al. 2007). Den tredje armen i HERA-studien med två års trastuzumab har ännu inte rapporterats. Den sammanslagna analysen av de nordamerikanska studierna (N9831/NSABP B31) omfattade 3 351 patienter med en uppföljningstid på två år (Romond et al. 2005). FinHer-studien innehöll 231 randomiserade patienter med tre års medianuppföljningstid (Joensuu et al. 2006).
I HERA-studien gavs ett års trastuzumab i sekvens med start efter genomförd kemoterapi (Smith et al. 2007) (evidensnivå II). I de nordamerikanska studierna gavs trastuzumab under ett år, men trastuzumab inleddes parallellt med tolv veckors paclitaxelbehandling (Romond et al. 2005). Den ena amerikanska studien (N9831) innehåller dessutom en arm där ett års trastuzumab initieras efter paclitaxel, men data från denna har ännu inte publicerats.
I FinHer-studien gavs under nio veckor trastuzumab samtidigt med antingen docetaxel eller vinorelbin. Patienterna fick därefter tre cykler med FE60C (Joensuu et al. 2006).
För samtliga tre trastuzumabbehandlingsstrategier hade man en signifikant effekt på sjukdomshändelser med HR på 0,64 (95 % CI 0,54–0,76) i HERA-studien, 0,48 (95 % CI 0,39–0,59) i de sammanslagna amerikanska studierna, och 0,42 i FinHer-studien (95 % CI 0,21–0,83). HR för överlevnad var 0,66 (95 % CI 0,47–0,91) i HERA-studien, 0,67 (95 % CI 0,48–0,93 i N9831/NSABP B31) och i FinHer-studien 0, 41 (95 % CI 0,16–1,08)(evidensnivå II). Observera den mycket begränsade styrka som denna studie har. I absoluta tal har man i HERA-studien 90 dödsfall i kontrollarmen och 59 i trastuzumabarmen. I N9831/NSABP B31-studierna har man 92 dödsfall i kontrollarmen och 62 i trastuzumabarmen. I FinHer-studien är motsvarande siffror 14 respektive 6.
Sammantaget visar alltså alla studierna en signifikant förbättring av den sjukdomsfria överlevnaden. Möjligen föreligger också en bättre effekt med simultan taxan-/trastuzumabbehandling eller med den strategi som användes i FinHer-studien. Denna potentiellt bättre effekt i de nordamerikanska studierna balanseras dock till delar av en ökad risk för hjärttoxicitet enligt nedanstående beskrivning.
Vad gäller totalöverlevnad kan man notera signifikanta fynd i HERA-studien och i de sammanslagna amerikanska studierna, men detta fynd saknas i FinHer-studien, sannolikt beroende på låg styrka.
I HERA-studien utvecklade 0,6 % av patienterna allvarlig hjärtsvikt, och systolisk dysfunktion noterades hos 3 % (Suter et al. 2007). Motsvarande data i NSABP B31-studien och N9831-studien var 3,6 % respektive 2,5/3,3 % (Romond et al. 2005, Tan-Chiu et al. 2005) (Suter, personligt meddelande). Vad gäller systolisk dysfunktion rapporterades detta för 15,9 % av patienterna i NSABP-studien och 14/17 % i N9831-studien (Romond et al. 2005, Tan-Chiu et al. 2005) (Suter, personligt meddelande).
Man bör dock vara försiktig med denna typ av interstudiejämförelser eftersom kemoterapiregimer, studieprotokoll och evaluering av hjärtfunktioner varierade mellan studierna. Man kan dock konstatera att 4,3 % av patienterna i HERA-studien avslutade behandlingen beroende på hjärtdysfunktion, medan motsvarande siffra var 15,6 % i NSABP B31-studien.
I FinHer-studien finns det inga uppgifter om någon allvarlig hjärtsvikt, men 3,5 % utvecklade systolisk dysfunktion.
Vid San Antonio-mötet 2005 presenterades de första data från BCIRG 006-studien. Totalt 3 222 patienter ingick i studien där man också studerade effekten av adjuvant trastuzumab samt om man kunde undvika att använda antracykliner för primär adjuvant bröstcancerbehandling. Tillägget av adjuvant trastuzumab gav för den antracyklininnehållande regimen en HR för sjukdomsfri överlevnad på 0,49 (p = 0,00000048) respektive en HR på 0,61 för den icke-antracyklininnehållande armen (p = 0,00015) genom tillägget av trastuzumab (Slamon et al. 2005). Denna studie är alltså ytterligare ett positivt stöd för adjuvant trastuzumabterapi.
Sammantaget föreligger alltså evidensnivå I för den primära endpointen sjukdomsfri överlevnad för de nu publicerade studierna med ett års adjuvant trastuzumab. Behandlingslängden för adjuvant trastuzumab behöver studeras ytterligare.
Faktaruta 5.
* Vid HER-2/neu-positiv bröstcancer är standardbehandlingen kemoterapi med antracyklin–taxaninnehåll och trastuzumab.
* Den totala behandlingstiden med trastuzumab är ett år. Trastuzumabbehanlingen kan påbörjas efter cytostatika i anslutning till adjuvant radioterapi. Behandlingen kan även inledas tillsammans med taxanbehandling, men trastuzumab ska inte ges parallellt med antracyklininnehållande medel.
Adjuvant bisfosfonatterapi
Bisfosfonater vid tidig bröstcancer
Värdet av bisfosfonater som ett medel att förebygga återfall av bröstcancer har belysts i en Cochrane-översikt som sammanfattar tre tidigare publicerade studier med sammanlagt 1 680 patienter (Pavlakis et al. 2002, Stockler et al. 2002). I denna översikt fann man ingen signifikant reduktion av skelettmetastaser med RR 0,82 (95 % CI 0,66–1,01). Nyligen har dessutom en dansk-svensk studie med 953 patienter publicerats (Kristensen et al. 2008). I denna använde man sig av peroralt pamidronat som inte visade sig ha någon effekt på incidensen av skelettmetastaser. En förklaring till de tidiga studiernas negativa resultat kan mycket väl vara att man använt mindre potenta bisfosfonater såsom clodronat samt pamidronat peroralt.
En intressant utveckling inom detta område är nya data som tyder på att mer potenta bisfosfonater givna intravenöst eventuellt kan minska risken för återfall i bröstcancer. I en österrikisk fyrarmad studie ingick 1 800 premenopausala kvinnor med ER-positiv och/eller PR-positiv bröstcancer som randomiserades till tamoxifen + LHRH-analog eller anastrozole + LHRH-analog (Gnant et al. 2009). De endokrina behandlingarna gavs med eller utan zoledronat (Z). Studien har nu med 48 månaders uppföljning visat en skillnad i sjukdomsfri överlevnad, vilket var den primära effektvariabeln. Armarna med tillägg av Z hade för recidiv HR 0,64 (95 % CI 0,46–0,91) jämfört med de utan tillägg av Z. Punktestimaten för DFS var 94 % respektive 90,8 %. Ytterligare två studier som stödjer fynden i ABCSG-12 rapporterades på San Antonio-mötet 2008. Den ena studien (ZO-FAST) omfattade 1 060 postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer som behandlades med letrozole i fem år (Eidtmann et al. 2008). Patienterna randomiserades mellan Z, 4 mg intravenöst givet var sjätte månad med start samtidigt med letrozole och Z insatt vid konstaterad osteoporos eller fraktur. Vid utvärdering efter 36 månader var BMD som väntat högre hos dem som fick Z insatt direkt. Dessutom registrerades färre recidiv i gruppen med Z insatt direkt HR 0,59 (95 % CI 0,36–0,96), i absoluta tal 4,2 % jämfört med 7,5 %. Det ska dock understrykas att uppföljningstiden är kort och att det rör sig om ett litet antal händelser. Den andra studien var en retrospektiv subgruppsanalys av 205 kvinnor, från den stora AZURE-studien, som fått neoadjuvant cytostatika +/- Z (Winter et al. 2008). Vid kirurgi fann man att gruppen som fått CT + Z hade mindre resttumörer jämfört med CT enbart (p = 0,002). Även andelen patologisk komplett remission skiljde sig till fördel för CT + Z (10,9% jämfört med 5,8 %).
Osteoporos hos bröstcancerbehandlade kvinnor
Att bröstcancerbehandlade kvinnor har högre klinisk frakturrisk än normalbefolkningen har visats i Women’s health initiative-studien, HR 1,31 (95 % CI 1,21–1,41) (Chen et al. 2005). Vid behandling av osteoporos hos kvinnor utan bröstcancer men med hög frakturrisk är bisfosfonater förstahandsalternativet och andrahandsalternativet HRT/SERM, vilka dessvärre är kontraindicerade vid bröstcancer. Läkemedelsverket rekommenderar dessutom tillskott med 1 g calcium och 800 IE D-vitamin dagligen. Behandling med bisfosfonater bedöms minska risken för kotfrakturer med cirka 50 %, i absoluta tal cirka 5 % (Läkemedelsverket 2007). En senare studie med zoledronat 5 mg intravenöst en gång per år i tre år visade en riskreduktion på 70 % för kotfrakturer (Black et al. 2007).
Ungefär en tredjedel av alla kvinnor som opereras för bröstcancer behandlas med cytostatika, en behandling som oftast måste inkludera kortikosteroider för att vara genomförbar. I Läkemedelsverkets rekommendationer för osteoporosbehandling räknas peroral kortisonbehandling > tre månader som en stark riskfaktor för osteoporos. Övriga starka riskfaktorer är bentäthet < –2,5 SD, tidigare fraktur, hereditet och hög ålder. Menopaus före 45 års ålder ses också som en relativ riskfaktor för osteoporos. Tidig menopaus är en vanlig effekt av enbart cytostatika, och uppkommer förstås också som en följd av behandling med GNRH-analog.
Majoriteten av alla bröstcancerpatienter får dessutom hormonell behandling, då en allt större andel ges aromatashämmare som har en negativ effekt på skelettet. I ATAC-studien, som omfattade 6 241 postmenopausala kvinnor och som jämförde anastrozole med tamoxifen, visade en biverkningsanalys vid 68 månader att 11 % respektive 8 % drabbats av fraktur (Buzdar et al. 2006). Den österrikiska ABCSG-12 har i en substudie med 404 patienter visat att Z (4 mg intravenöst var sjätte månad i tre år) som tillägg till tamoxifen + GNRH och anastrozole + GNRH leder till att benmineraltätheten (BMD) hålls stationär. De som fått endokrin terapi utan Z hade en minskning av BMD med 7,3–11,3 % efter tre år (Gnant et al. 2008). Den negativa effekten var mer påtaglig för anastrozole + GNRH med upp till 13,6 % minskning av BMD jämfört med 9,0 % för tamoxifen + GNRH. En sällsynt men besvärlig biverkan vid bisfosfonatbehandling är osteonekros i käkbenet. Dåligt tandstatus är en riskfaktor för osteonekros, varför tandläkare ska bedöma patienter med dålig munhygien. Invasiva tandingrepp ska dock undvikas under behandlingen med zoledronat.
Patientens behov av bisfosfonatterapi baseras på en individuell bedömning där bentäthetsmätning kan utgöra grund för beslutet. Ett annat alternativ är att använda sig av beräknad risk för osteoporosbetingad fraktur > 15 % inom 10 år, vilket är den gräns som tillämpas. De riskberäkningsformulär som rekommenderas av WHO är tillgängligt på Internet (http://www.shef.ac.uk/FRAX/). Ett tredje alternativ är att ge bisfosfonatterapi mer rutinmässigt till de kvinnor som genomgår mer omfattande onkologisk terapi i form av cytostatika med åtföljande kortikosteroider och endokrin terapi innehållande aromatashämmare eller LHRH-analog.
Faktaruta 6. Adjuvant bisfosfonatterapi.
|
* Adjuvant bisfosfonatterapi rekommenderas för närvarande inte. * Antiresorptiv bisfosfonatbehandling bör övervägas för patienter som har en förhöjd risk för osteoporosbetingad fraktur, t.ex. T-score < –2, tidigare osteoporosfraktur, steroidbehandling, aromatashämmar- eller LHRH-behandling. |
Samordning mellan adjuvant tamoxifen ± kemoterapi ± radioterapi
Det finns inga helt konklusiva data om hur kemoterapin ska integreras med tamoxifenbehandlingen. De flesta anser dock att tamoxifen bör ges efter avslutad kemoterapi; det finns ett visst stöd från en randomiserad studie (Albain et al. 2002) (evidensnivå II). Ingenting i litteraturen ger stöd för att överlevnaden försämras för att man påbörjar radioterapi efter genomförd kemoterapi (Recht et al. 1996, Wallgren et al. 1996) (evidensnivå I).
Tre retrospektiva kohortstudier har publicerats där man jämfört tamoxifen givet samtidigt med radioterapi jämfört med tamoxifen insatt efter radioterapi (Ahn et al. 2005, Harris et al. 2005, Pierce et al. 2005). Dessa studier, som totalt omfattar drygt 1 000 kvinnor, har inte kunnat påvisa någon skillnad i recidiv eller överlevnad. En metaanalys av dessa tre studier avseende lokalrecidiv i det behandlade bröstet visade en icke-signifikant HR på 0,91 (95 % CI 0,52–1,61), (Bentzen and Yarnold 2005). Det finns retrospektiva studier som visar att man möjligen får en ökad risk för lungfibros om man simultant kombinerar radioterapi och tamoxifen (Bentzen et al. 1996). Dessa observationer har dock inte kunnat styrkas i andra undersökningar (Lind 1999).
Faktaruta 7.
|
* Adjuvanta terapier bör i princip ges i sekvens, dvs. kemoterapi följd av radioterapi/endokrin terapi. * Adjuvant trastuzumabterapi kan ges i sekvens efter genomförd kemoterapi eller påbörjas parallellt med taxaninnehållande terapi. |
Prediktion av vilka som har nytta av behandling eller inte
Mikroarrayanalyser av flera tusen gener under det senaste året har gjort att man börjar ana bröstcancersjukdomens komplexitet (Hedenfalk et al. 2001, Miller et al. 2005b, Pawitan et al. 2005, Perou C et al. 2000,Sorlie et al. 2001, van de Vijver et al. 2002, Wang et al. 2005). Data indikerar att bröstcancersjukdomen sannolikt kan delas in i flera relevanta biologiska undergrupper. Mikroarrayteknologin har också visat sig vara värdefull när det gäller att utmana den nuvarande histopatologiska Elstongraderingen i tre undergrupper. Två studier finns publicerade som visar att mikroarrayklassifikationen separerar bröstcancer i två huvudgrupper i stället för tre som Elstonklassifikationen gör (Ivshina et al. 2006, Sotiriou et al. 2006). Genexpressionsanalyser och de statistiska analysstrategierna har dock kritiserats, man bör särskilt notera behovet av att stora patientmaterial och data ska valideras (Eden et al. 2004, Michiels et al. 2005). På sikt kommer denna typ av analyser förhoppningsvis att kunna ge en mer detaljerad och bättre prognostisk information på individnivå, och förhoppningsvis kan man också på ett bättre sätt förutse effekten av olika behandlingsstrategier.
Urokinas-urokinase-type plasminogen activator (uPA) och dess plasminogen activator inhibitor (PAI-1) är en validerad prognosfaktor som anses ha högst möjliga vetenskapliga evidens angående klinisk användbarhet för bröstcancer (Harbeck et al. 2002a, Harbeck et al. 2002b), men uPA/PAI-1 används inte rutinmässigt. Anledningen är delvis oklar, men det största tilläggsvärdet av ytterligare prognosfaktorer föreligger för lymfkörtelnegativa patienter. Dessa tumörer är ofta något mindre och uPA/PAI-1 analysen kräver i sin nuvarande form fryst tumörvävnad.
Vidare finner man i retrospektiva undersökningar att patienter med muterat p53 eller ökade proteinnivåer av p53 i sina bröstcancrar har sämre effekt av tamoxifen (Bergh et al. 1995, Berns et al. 1998). Veckovis doxorubicin är signifikant sämre för behandling av lokalt avancerad och metastatisk bröstcancer om patienterna har p53-muterade tumörer jämfört med om de har vild-typ p53 (Aas et al. 1996). Patienter med lokalt avancerad bröstcancer vilkas tumörer uppvisade muterat p53 hade sämre effekt av FEC jämfört med paclitaxel (Kandioler-Eckersberger et al. 2000). En annan studie har i princip visat motsatta resultat då man utnyttjat en antracyklinbaserad terapi (Bertheau et al. 2002, Bertheau et al. 2007).
Patienter med tumörer med ökat proteinuttryck eller genamplifiering av HER2/neu har sämre prognos. Huruvida HER2/neu också är en behandlingsprediktiv faktor är för närvarande föremål för fortsatta studier. Konsensus råder dock att validerat överuttryck av HER2/neu-status är förutsättning för terapi med trastuzumab. Det finns studier som påvisar ett samband mellan respons på antracyklinterapi och överuttryck av HER2/neu (Paik et al. 1998, Thor et al. 1998). Andra data indikerar att totaldos och dosintensitet av epirubicin i relation till effekt av terapin i första hand är att relatera till topoisomeras II alfa status, en gen belägen i närhet och frekvent co-amplifiering med HER2/neu-genen (Tanner et al. 2006). Liknande observationer har också publicerats av andra (Di Leo et al. 2002). Det finns också publicerat ett prediktivt värde både för topoisomeras II alfa-amplifieringar och -deletioner (Knoop et al. 2005).
För praktiskt inriktade råd, som dock inte i alla avseenden är evidensbaserade, hänvisas till St Gallen konsensusdokument (Goldhirsch et al. 2007). Behandlingsstrategier och riskfaktoranalys i enlighet med St Gallen-kriterierna kan detaljstuderas i tabell 2 (Goldhirsch et al. 2007). Svenska bröstcancergruppen har i stort anammat den indelning och de behandlingsrekommendationer som framförs i detta konsensusdokument, med undantag för att gruppen känner viss tveksamhet till hur väl kärlinväxt är validerad som prognos-/riskfaktor. Vi tillmäter dessutom fortfarande risknivå en väsentlig betydelse i val av terapi.
Aktuella frågeställningar för optimering av den adjuvanta terapin
En av de centrala problemställningarna är att utnyttja prognostiska och prediktiva faktorer för att ge behandlingen till de patienter som verkligen har nytta av den, dvs. att undvika både över- och underbehandling. Målsättningen för framtiden är att kunna skräddarsy behandlingen på individbasis. I linje med detta pågår studier som evaluerar den potentiella betydelsen av att ge kemoterapi mer optimalt till varje individ genom att basera doseringen på patientens toxicitet. Det finns nämligen data som indikerar sämre effekt av behandlingen för patienter som inte utvecklar toxicitet. Ett exempel är den färdigrekryterade men ännu inte rapporterade SBG 2000-1-studien som undersöker värdet av doseskalering av FEC-terapi på basis av leukocyttoxicitet jämfört med konventionellt doserad FEC. Doseskalering ingår också som frågeställning i den pågående SBG 2004-1/ABCSG 25-studien (PANTHER-studien) som studerar värdet av dostät taxanbaserad och skräddarsydd terapi jämfört med standarddoserad taxanbaserad terapi.
För HER2/neu-positiv bröstcancer pågår en finsk studie (SOLD) med svenskt deltagande. Här startar man i experimentarmen adjuvantbehandlingen med nio veckors trastuzumab samtidigt med docetaxel80-100 × 3 och därefter FE75C × 3 utan trastuzumab. I den andra armen ges samma regim följd av trastuzumab × 14 var tredje vecka till en total behandlingstid på ett år.
För ER-positiv bröstcancer finns det allt mer data som talar för att hormonell behandling kan vara ett alternativ till kemoterapi. Den optimala användningen av olika hormonella preparat, möjligen kombinerade med kemoterapi, är i dagsläget förborgad. Vidare inväntar vi längre uppföljning och ytterligare data från andra adjuvanta studier med aromatashämmare. I den premenopausala gruppen pågår viktiga studier avseende integrering av LHRH-analoger i modern systemisk terapi såsom SOFT- och TEXT studierna.
Effekten av adjuvant antiangiogenesterapi med bevacizumab i tillägg till cytostatika undersöks också för närvarande i stora studier på bland annat trippelnegativ bröstcancer (BEATRICE) och HER2/neu-positiva tumörer (BETH).
Behandlingsrekommendationer för adjuvant terapi
Övergripande rekommendation
Vid handläggningen av varje individ ska man givetvis göra en sammanvägd analys avseende risken för återfall kombinerad med en analys avseende potentiell nytta av endokrin terapi, kemoterapi, trastuzumab och radioterapi i relation till tumörens biologiska egenskaper. Den tillgängliga arsenalen av behandlingsprediktiva faktorer innefattande receptorer ger en god vägledning. För patienter som har en förmodat hormonkänslig sjukdom eller som har överutryck av HER2/neu-onkgenen har endokrin terapi respektive trastuzumab endast effekt hos ungefär hälften av individerna i respektive grupp. Det är alltså tyvärr fortfarande så att vi därför måste acceptera överbehandling hos relativt stora patientgrupper för att det saknas optimalt fungerande behandlingsprediktiva faktorer. En delvis alternativ strategi är att man vid bedömningen av varje individ i första hand bedömer tumörens förmodade endokrina känslighet, följt av en riskanalys i valet av adjuvant systembehandling (Goldhirsch et al. 2007). Man delar in tumörerna i endokrint känsliga (tydligt receptorpositiva, ER-positiva), ofullständigt endokrint känsliga (lägre grad av hormonreceptorpositivitet) och endokrint icke-känsliga (hormonreceptornegativa). Den exakta avgränsningen mellan endokrint känslig och ofullständigt endokrint känslig tumör är inte känd. HER2/neu-positivitet är den andra behandlingsprediktiva faktorn som styr valet av terapi.
I första hand bör patienterna givetvis erbjudas behandling i någon aktuell och pågående randomiserad studie.
Kemoterapi
Kemoterapi vid lymfkörtelnegativ bröstcancer
För både pre- och postmenopausala patienter där tumören har bristande endokrin känslighet och/eller där det föreligger riskfaktorer rekommenderas antracyklinbaserad polykemoterapi av typen FEC i adekvata doser i sex cykler. AC (EC) i fyra kurer är ett något sämre alternativ. För kvinnor där antracykliner bedöms mindre lämpliga ges klassisk CMF i sex kurer (rekommendationsgrad A). För lymfkörtelnegativ bröstcancer med minst en riskfaktor finns nu evidens för behandling med taxaninnehållande cytostatika enligt 3.3 (rekommendationsgrad B).
Kemoterapi vid lymfkörtelpositiv bröstcancer
För patienter med lymfkörtelpositiv sjukdom rekommenderas i allmänhet kemoterapi för både den pre- och postmenopausala gruppen. För individer med 1–3 positiva lymfkörtlar som har en starkt endokrint känslig tumör kan man, om inga andra riskfaktorer föreligger, överväga att enbart ge endokrin terapi.
Som standardterapi rekommenderas taxanantracyklinbaserad polykemoterapi, förslagsvis FE100C × 3 följt av tre kurer docetaxel100 alternativt TAC givet i sex kurer alternativt AC × 4 följt av paclitaxel × 4, samtliga dessa regimer ges var tredje vecka (rekommendationsgrad A). Det finns data som indikerar att paclitaxel givet veckovis är effektivare när det ges var tredje vecka (rekommendationsgrad B), medan effekten av docetaxel är bättre vid tre veckors regim jämfört med veckovis dosering (rekommendationsgrad B). Beroende på den ökade toxiciteten med taxanbehandling bör patientens biologiska ålder noggrant analyseras visavi förväntat tilläggsvärde av taxaninnehållande regimer visavi antracyklininnehållande regimer visavi enbart endokrin terapi. Två stycken randomiserade studier med taxaninnehåll och dostät strategi har presenterats, en av dessa visade signifikant överlevnadsvinst. Denna typ av strategi kan därför övervägas.
Endokrin terapi
Endokrin terapi bör i princip alltid ges till alla patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer (rekommendationsgrad A). Den endokrina terapin, tamoxifen och aromatashämmare, ska ges i sekvens efter kemoterapi.
För individer med låg risk för återfall (lymfkörtelnegativ cancer, högt differentierad cancer, < 10 mm och HER2/neu-negativa cancrar) kan tamoxifen i fem år erbjudas, alternativt ingen adjuvant endokrin terapi (rekommendationsgrad A).
För postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv cancer med intermediär risk (lymfkörtelnegativ cancer med minst en riskfaktor eller 1–3 positiva lymfkörtlar) eller hög risk för återfall (4 eller fler positiva lymfkörtlar) rekommenderas sekventiell behandling med aromatashämmare i två år följt av tamoxifen i tre år alternativt direkt insatt aromatashämmare i fem år (rekommendationsgrad A).
För postmenopausala kvinnor med lymfkörtelpositiv tumör som behandlats med tamoxifen i fem år bör ytterligare fem års behandling med aromatashämmare ges (rekommendationsgrad A).
För pre-/perimenopausala patienter rekommenderas tamoxifen (rekommendationsgrad A).
För kvinnor upp till 40 års ålder, som genomgått cytostatika och fortfarande är premenopausala, kan LHRH-analog under 2–3 år ges som tillägg till tamoxifen (rekommendationsgrad B).
Aromatashämmare är sannolikt suboptimala vid manlig bröstcancer, tamoxifen rekommenderas i första hand (rekommendationsgrad C).
HER2/neu-positiv primär bröstcancer och adjuvant trastuzumabterapi
Patienter med säkerställd HER2/neu-amplifiering (starkt immunohistokemiskt överuttryck (3+) från laboratorium med deltagande i kvalitetssäkringsarbete) bör erbjudas ett års adjuvant trastuzumabterapi (rekommendationsgrad A). Denna rekommendation gäller för patienter som har lymfkörtelpositiv sjukdom och för patienter som har lymfkörtelnegativ sjukdom i enlighet med de kriterier som förelåg i HERA-studien. Man bör notera att om man ska erbjuda adjuvant trastuzumabterapi ska patienten ha erhållit adjuvant kemoterapi. Trastuzumab kan antingen ges i sekvens efter genomförd kemoterapi ad modum HERA-studien eller simultant med taxanbehandling ad modum vad som gjordes i de två amerikanska samanalyserade studierna. Det finns ingen dokumentation av adjuvant trastuzumabbehandling utan tillhörande kemoterapi. Data från den metastatiska situationen indikerar också relativt tydligt en sämre effekt då aromatashämmare kombineras med adjuvant trastuzumab i indirekt jämförelse med motsvarande effekt som uppnås med taxanbehandling + trastuzumab.
Adjuvant bisfosfonatterapi
Adjuvant bisfosfonatterapi kan i nuläget inte generellt rekommenderas (rekommendationsgrad B). Däremot bör bisfosfonater ges till patienter med förhöjd risk för osteoporosfrakturer.
Neoadjuvant terapi och lokalt avancerad bröstcancer
Bakgrund
Patienter med lokalt avancerad/primärt inoperabla tumörer, dvs. T3-/T4-tumörer, eller patienter med fixerade axillymfkörtelmetastaser eller med parasternala eller supraklavikulära metastaser rekommenderas alltid preoperativ terapi. Tack vare mammografiscreening har endast några procent av primära bröstcancerpatienter i Sverige en lokalt avancerad sjukdom. I länder utan mammografiscreening och i tredje världen är dessa siffror väsentligt högre. Dessa patienter bör behandlas med multimodal terapi, inkluderar ofta preoperativ kemoterapi, kirurgi, lokoregional strålbehandling och efterföljande hormonell behandling till receptorpositiva patienter. Med multimodal terapi uppnår ungefär 70 % lokal kontroll och fem- och tioårsöverlevnaden har rapporterats vara 30–40 % (Bergh et al. 2001). Motsvarande femårsöverlevnad utan systembehandling har rapporterats vara 3,5–15 % (Bergh et al. 2001).
I fyra randomiserade studier med totalt 2 421 patienter har man undersökt värdet av neoadjuvant terapi, patienter med operabla tumörer har ingått (Fisher et al. 1997, Mauriac et al. 1991, Powles et al. 1995, Scholl et al. 1994) (evidensnivå I). Den kliniska tumörresponsen beskrevs i dessa studier vara 65–85 %. I två av studierna kunde man visa att man statistiskt signifikant kunde öka möjligheten för bröstbevarande kirurgi (Fisher et al. 1997, Powles et al. 1995) (evidensnivå I).
I en Cochrane-översikt inklusive 14 randomiserade studier omfattande 5 500 kvinnor med operabel bröstcancer som erhöll neoadjuvant terapi kunde man inte påvisa någon skillnad i sjukdomsfri överlevnad eller totalöverlevnad beroende på om behandlingen gavs preoperativt eller postoperativt (evidensnivå I). Men med preoperativ behandlingkan man erbjuda bröstbevarande kirurgi till fler kvinnor. Antalet lokoregionala återfall var dock signifikant fler för dem som erhöll preoperativ terapi (HR 1,21, 95 % CI 1,02–1,43, p = 0,03). Om man exkluderar de studier där kirurgi inte alltid var en obligat del av terapin finner man för kvarvarande åtta studier inte någon formellt statistisk signifikant skillnad mellan neoadjuvant terapi och adjuvant terapi (HR 1,12, 95 % CI 0,92–1,37, p = 0,25).
I en randomiserad studie med 2 411 patienter undersökte man det potentiella tilläggsvärdet av docetaxel till en standardkombination av doxorubicin, cyklofosfamid (Bear et al. 2003). Medeltumörstorleken var 4,5 cm. Den objektiva remissionsfrekvensen med standardarm var 85,5 % jämfört med 90,7 % med docetaxeltillägget. Den kompletta remissionsfrekvensen ökade för den sistnämnda gruppen till 63,6 % jämfört med 40,1 % i standardarmen. Antalet histologiska kompletta remissioner var 26,1 i docetaxelarmen jämfört med 13,7 standardarmen (p < 0,001) (evidensnivå II). Den potentiella implikationen av detta är att man på sikt möjligen kan se en överlevnadsvinst genom docetaxeltillägget. En viktig observation i denna studie är att patienter med receptornegativ sjukdom hade en högre responsfrekvens än dem med receptorpositiv sjukdom. Studien är också uppdaterad till en medianuppföljning av 77,9 månader. Docetaxeltillägget förbättrade den sjukdomsfria överlevnaden något men hade ingen signifikant effekt på totalöverlevnaden. Viktigaste fyndet var observationen att närvaron av patologiskt komplett remission var associerad med en signifikant förbättrad överlevnad (HR 0,33, 95 % CI 0,23–0,47, p < 0,001) (Bear et al. 2006). Sammalunda har man i en randomiserad studie med 524 patienter undersökt det potentiella tilläggsvärdet av paclitaxel (Buzdar et al. 2002). Den sjukdomsfria överlevnaden var 0,83 i FAC standardarmen och 0,86 med paclitaxeltillägget (p = 0,09). Effekten av neoadjuvant doxorubicin och docetaxel har jämförts med doxorubicin och cyklofosfamid, totalt 363 patienter. Man kunde dock inte påvisa någon signifikant skillnad i den patologiskt kompletta remissionsfrekvensen, 21 % respektive 24 %, inte heller såg man någon skillnad i antalet recidiv efter 32 månader (Evans et al. 2005).
I en liten randomiserad studie som var planerad för 164 individer med HER2/neu-positiv sjukdom studerades det potentiella tilläggsvärdet av neoadjuvant trastuzumab adderat till fyra cykler av paclitaxel följt av fyra cykler av FEC. Efter att 34 patienter hade fullföljt terapin avbröts studien av datamonitoreringskommittén eftersom den patologiska kompletta remissionsfrekvensen i enbart kemoterapiarmen var 25 % och 66,7 % i kombinationsarmen (p = 0,02). Fem patienter i enbart kemoterapiarmen och sju patienter i kombinationsarmen fick en mer än 10 % minskning av hjärtejektionsfraktionen (evidensnivå II-) (Buzdar et al. 2005).
I Sverige randomiserades 237 patienter i den sedan november 2006 stängda EORTC:s p53- studie där mer än 1 850 patienter randomiserades. Behandlingsarmarna bestod av docetaxel i tre kurer följt av docetaxel + epirubicin jämfört med en dosintensiv FEC-regim som var antingen FE100C eller skräddarsydd och doseskalerad FEC-behandling. Huvudfrågeställningen var att undersöka huruvida p53-status har betydelse för huruvida patienter behöver taxanbaserad terapi eller inte och om man kan hitta molekylära expressionssignaturer som identifierar nytta eller bristande nytta av respektive behandlingsarm. I en av de första analyserna på ett mer begränsat antal patienter kunde man konstatera att det för individer med receptornegativ sjukdom som fick histopatologiskt kompletta remissioner var möjligt att identifiera gensignaturer som var starkt associerade med god effekt av FEC respektive taxanbaserad terapi (Bonnefoi et al. 2007). Hela patientmaterialet är ännu inte analyserat och huvudfrågeställningen avseende p53-status kvarstår att undersöka.
Man har också undersökt värdet av hormonell terapi, främst tamoxifen, till patienter med lokalt avancerad bröstcancer eller som neoadjuvant terapi (evidensnivå II) (Cheung et al. 2000). Denna typ av terapi ska givetvis reserveras för dem som har säkerställt receptorpositiva tumörer. I två randomiserade studier med aromatashämmaren letrozole respektive anastrozole har man påvisat en högre responsfrekvens för dessa jämfört med tamoxifen (Ellis et al. 2001, Smith et al. 2005) (evidensnivå II). Aromatashämmaren letrozole respektive anastrozole var särskilt värdefull för patienter med tumörer som samtidigt var receptorpositiva och HER2/neu-positiva och/eller EGFr1-positiva (Ellis et al. 2001, Smith et al. 2005).
Faktaruta 8.
|
* Neoadjuvant polykemoterapi ger likvärdig effekt som motsvarande adjuvanta kemoterapi men ökar möjligheten till bröstbevarande kirurgi. * Neoadjuvant kemoterapi respektive endokrin terapi är standardbehandling för patienter med primärt inoperabel bröstcancer. |
Aktuella frågeställningar
Antalet randomiserade fas III-studier för individer med lokalt avancerad bröstcancer, eller då man av olika skäl vill erbjuda neoadjuvant terapi för operabel sjukdom, har varit relativt få i relation till antalet studier som genomförts med adjuvanta behandlingskoncept. Detta kommer sannolikt att förändras eftersom det visat sig att man för neoadjuvant kemoterapi får likvärdiga resultat med motsvarande adjuvanta terapi. På senare år har patienter med lokalt avancerad bröstcancer eller operabel bröstcancer erbjudits inklusion i olika studier där man velat studera biologiska markörer i primärtumören och relatera deras uttryck till effekten av den givna terapin, inkluderande korttidsexpositionsförsök. Detta är ett högintressant forskningsfält som sannolikt kommer att få en fortsatt och ökad betydelse. Utöver att behandlingsprediktiva markörer kommer att studeras kommer sannolikt nästföljande generationer av studier också att försöka identifiera individer som svarar mindre bra på gängse terapier för att kunna erbjuda alternativa och potentiellt bättre behandlingsstrategier.
Behandlingsrekommendationer för neoadjuvant terapi av lokalt avancerad och operabel bröstcancer
Patienter med lokalt avancerad och operabel bröstcancer bör bedömas av onkolog och kirurg som gemensamt bör bedöma status och tillsammans med patienten komma fram till ett behandlingsbeslut. Det är ett oavvisligt krav att invasivitet alltid måste bevisas med histologisk undersökning på en mellannåls-/grovnålsbiopsi.
Patienter med lokalt avancerad sjukdom bör alltid erbjudas neoadjuvant terapi, upp till sex cykler med polykemoterapi, gärna med taxaninnehåll (rekommendationsgrad A). Patienter med receptornegativ sjukdom responderar bättre på terapin (rekommendationsgrad B). Vidare finns det indikationer på att patienter som har tumörer med hög proliferation har bättre nytta av terapin.
Samtliga patienter rekommenderas postoperativ lokoregional radioterapi. Hormonell adjuvant terapi ges alltid till patienter med ER-positiv LABC efter genomgången kemoterapi, kirurgi samt radioterapi. Till postmenopausala kvinnor ges i första hand aromatashämmare direkt, medan pre-/perimenopausala ska erbjudas tamoxifen. Möjligheten att ge GnRH-analog till dem som är fortsatt premenopausala efter kemoterapin kan övervägas för dem som är yngre än 40-år.
Responsbedömning bör absolut göras efter varje kur, och om patienten progredierar bör denne på nytt diskuteras i gemensamt plenum. För patienter som inte svarat på den preoperativa terapin kan man postoperativt överväga helt annan typ av terapi. Samtliga patienter rekommenderas postoperativ lokoregional radioterapi. Det alltså helt lege artis att erbjuda preoperativ (neoadjuvant) kemoterapi till patienter som har operabla tumörer (rekommendationsgrad A).
För patienter med HER2/neu-överuttryckande tumörer är det optimala behandlingsupplägget inte känt. Det finns data från en minimal studie som beskriver samtidigt användande av trastuzumab och taxan-/antracyklinbaserad kemoterapi (rekommendationsgrad B). En alternativ strategi skulle kunna vara att ge några cykler med antracyklinbaserad terapi följda av taxanbaserad terapi som då kan kombineras med trastuzumab.
Till äldre patienter med lokalt avancerad bröstcancer med en primärt receptorpositiv sjukdom rekommenderas primär aromatashämmarbehandling (rekommendationsgrad B). Hos enstaka av dessa patienter behöver man inte operera deras primärtumör, men det är mycket viktigt att patienterna i så fall följs kontinuerligt så att eventuell tumörprogress upptäcks tidigt.
I Sverige planeras en fas II-studie där man vill evaluera effekten av neoadjuvant bevacizumab som tillägg till epirubicin/docetaxel. Omfattande biopsi- och marköranalyser inklusive utvärdering av nyare radiologiska tekniker är centrala delar i PROMIX-studien. Patienter rekommenderas att få information om denna studie.
Metastatisk sjukdom
Bakgrund
Systemiska recidiv/fjärrmetastaser av bröstcancer anses med konventionella behandlingsmodaliteter vara en icke-kurabel sjukdom. I retrospektiva genomgångar noterar man att medianöverlevnaden, från 1920-talet fram till 1970–1980, ökat från 21 till 43 månader (Todd et al. 1983) (evidensnivå III). Medianöverlevnaden anses ha ökat i storleksordningen nio månader efter att kemoterapi började användas, jämfört med perioden innan kemoterapi användes (Cold et al. 1993) (evidensnivå III). Tillägg av antracykliner anses ge ytterligare några månaders överlevnadsförlängning (Bergh et al. 2001) (evidensnivå I). För närvarande dör knappt 1 500 kvinnor i bröstcancer i Sverige varje år, av dem har nästan alla metastatisk bröstcancer.
Hormonell terapi vid metastatisk sjukdom
En allmän princip är att patienter med hormonkänsliga recidiv i i första hand bör erbjudas hormonell terapi. För patienter med receptorpositiva recidiv ansåg man tidigare att tamoxifen (toremifen) var förstalinjespreparat (evidensnivå I). Nyligen publicerade randomiserade studier ger dock vid handen att tiden till sjukdomsprogress är längre för den som behandlas aromatashämmare än för dem som fått tamoxifen i första linjens terapi (Bonneterre et al. 2000, Mouridsen et al. 2001, Nabholtz et al. 2000) (evidensnivå I).
I den största av studierna, omfattande 907 patienter, såg man att tiden till progress förlängdes, från 6 månader med tamoxifen till 9,4 månader med letrozole (p = 0,001), 65 % av patienterna hade receptorpositiva tumörer (Mouridsen et al. 2001) (evidensnivå II). Denna studie är nyligen uppdaterad (Mouridsen et al. 2003) och i överlevnadsanalysen av denna, där man utnyttjade Kaplan–Meyers överlevnadskurvor, såg man ingen signifikant skillnad (log rank) men en icke-signifikant trend då man utnyttjade Wilcoxon-modellen (p = 0,07) (evidensnivå II).
En förlängd tid till sjukdomsprogress sågs i den mindre av studierna med anastrozole (n = 353) (Nabholtz et al. 2000) (evidensnivå II). Däremot såg man i den internationella anastrozolestudien (n = 668) ingen som helst skillnad mellan tamoxifen och anastrozole, sannolikt beroende på att receptornegativa patienter i relativt hög grad (ungefär 45 % känt receptorpositiva) inkluderats i denna studie (Bonneterre et al. 2000, Buzdar et al. 2001) (evidensnivå II).
Dessa data talar för att man som första linjens terapi bör ge en aromatashämmare vid ett receptorpositivt återfall. Betydelsen av att endast välja ut receptorpositiva patienter för denna terapi framgår med all önskvärd tydlighet av den randomiserade europeiska anastrozolestudien som inte kunde visa någon som helst skillnad mellan tamoxifen och anastrozole.
För patienter som fått tamoxifen som första linjens hormonella behandling vid metastatisk sjukdom är andrahandslinjen en aromatashämmare (anastrozole, letrozole)/aromatasinaktivator (exemestan). I en sammanslagning och analys av de två separata anstrozolstudierna, där patienterna sviktat på tidigare tamoxifenterapi, var medianöverlevnaden 22,5 månader i megestrolacetatgruppen och 26,7 månader i anastrozolegruppen (Buzdar et al. 1998). I denna sammanslagna studie beskrivs överlevnaden vara signifikant bättre i anastrozolegruppen (p < 0,025) (Buzdar et al. 2001) (evidensnivå II). För letrozole finns det två randomiserade studier i denna situation (Buzdar et al. 2001, Dombernowsky et al. 1998). Den först publicerade studien (en trearmad studie med 550 patienter) visade en signifikant bättre effekt av 2,5 mg letrozole jämfört med megestrolacetat (Dombernowsky et al. 1998) (evidensnivå II). Tiden till behandlingssvikt var 5,1 respektive 3,2 månader för 2,5 mg respektive 0,5 mg letrozole, motsvarande tid för megestrolacetat var 3,9 månader (Dombernowsky et al. 1998). 2,5 mg letrozole var signifikant bättre än 0,5 mg letrozole (p = 0,002) (Dombernowsky et al. 1998). I den senaste publicerade studien, med 602 patienter i den trearmade studien, är trenden att 0,5 mg letrozole var signifikant bättre än megestrolacetat när det gällde tid till progression, 6 månader jämfört med 3 månader (p = 0,044), men megestrolacetat var i denna studie inte sämre än letrozole 2,5 mg (Buzdar et al. 2001) (evidensnivå II). Gränsvärdessignifikans sågs för medianöverlevnad, 33 månader med letrozole 0,5 mg, 29 månader med letrozole 2,5 mg och 26 månader med megestrolacetat (p = 0,053) (Buzdar et al. 2001). Exemestan i dosen 25 mg har även jämförts med megestrolacetat i en randomiserad studie med 769 patienter (Kaufmann et al. 2000) (evidensnivå II). Här fann man en signifikant (p = 0,037) förlängd tid till progress för exemestan, 4,7 månader jämfört med 3,8 månader. Medianöverlevnaden var även här signifikant längre för exemestan (p = 0,039). När studien rapporterades hade man inte nått medianvärdet för exemestan, men för megestrolacetat var det 28,4 månader.
För patienter som har hormonreceptorpositiva recidiv och som sviktat på tamoxifen och aromatashämmare (anastrozole/letrozole) kan man möjligen pröva exemestan (Lonning et al. 2000) (evidensnivå III) eftersom denna medicin i en fas II-studie visat sig ge ett objektivt behandlingssvar hos några individer. För majoriteten av patienterna är dock behandling med progesteronpreparat av typen megestrolacetat eller medroxiprogesteron det som rekommenderas som tredje linjens terapi.
Behandling med aromatashämmare/inaktivator ska givetvis bara ges till patienter som är postmenopausala. För premenopausala patienter måste man vid behandling med en aromatashämmare/inaktivator ge samtidig (konkomittant) behandling med LHRH-analog. Värdet av ooforektomi för HER2/neu-positiva och receptorpositiva patienter som tillägg till tamoxifen för premenopausala patienter finns visat i en mindre randomiserad studie (Love et al. 2003). En icke långsökt analogi finns avseende verkningsmekanismen för aromatashämmare till den postmenopausala gruppen jämfört med ooforektomi hos den premenopausala gruppen, alltså med implikationer för de med HER2/neu- och receptorpositiva tumörer.
Värdet av LHRH-analogbehandling har belysts i en publicerad randomiserad studie (Klijn et al. 2000) (evidensnivå II). 161 premenopausala patienter randomiserades i en trearmad studie till kombinationen av buserelin + tamoxifen jämfört med enbart buserelin respektive enbart tamoxifen. Den progressionsfria överlevnaden var signifikant högre i kombinationsarmen, 9,7 månader jämfört med 6,3 respektive 5,6 månader (p = 0,03) (Klijn et al. 2000) (evidensnivå II). Även i kombinationsarmen såg man en signifikant överlevnadsvinst, 3,7 år jämfört med 2,5 respektive 2,9 år (p = 0,01) (Klijn et al. 2000) (evidensnivå II).
Det specifika antiöstrogenet fulvestrant har undersökts som andra linjens behandling vid avancerad bröstcancer. I en samanalys av två stycken prospektiva och randomiserade studier har effekten jämförts med anastrozole. Medianöverlevnaden var i stort sett identisk för båda grupperna, 27,4 respektive 27,7 månader (Howell et al. 2005b) (evidensnivå II). I denna samanalys noterade man signifikant mindre besvär av ledbiverkningar med fulvestrant jämfört med anastrozole (p=0,0234). Fulvestrant har också jämförts med tamoxifen i en prospektiv och randomiserad studie. Tiden till sjukdomsprogress var 6,8 månader för fulvestrant och 8,3 månader för tamoxifen (HR 1,18, 95 % CI 0,98–1, 44, p = 0,088) (Howell et al. 2004). För patienter med känt receptorstatus var tiden till sjukdomsprogress 8,2 jämfört med 8,3 månader. Den objektiva antitumorala effekten var 31,6 % med fulvestrant och 33,9 % med tamoxifen (Howell et al. 2004) (evidensnivå II). I dagsläget pågår i Sverige och ett antal andra länder en randomiserade studie som jämför anastrozole + fulvestrant med enbart anastrozole som första linjens behandling för receptorpositiv bröstcancersjukdom.
Faktaruta 9.
|
* Vid första återfallet av verifierad endokrint känslig bröstcancer är förstalinjesbehandlingen i allmänhet en aromatashämmare. * För patienter som har behandlingsnytta av endokrin terapi vid återfall av sjukdomen kan flera linjers terapi prövas: tamoxifen, aromatashämmare (anastrozole, letrozole och exemestan), fulvestrant och medroxiprogesteron. |
Kemoterapi vid metastatisk sjukdom
Patienter som har ett receptornegativt recidiv eller ett kliniskt snabbt progredierande recidiv, speciellt i levern, bör alltid erbjudas primär antracyklinbaserad polykemoterapi. Paclitaxel, docetaxel och vinorelbin har i fas II-studier uppvisat imponerande responssiffror vid första linjens behandling och vid andra linjens behandling vid antracyklinsvikt vid metastatisk sjukdom (Bruno et al. 1995, Capri et al. 1996, Holmes et al. 1991, Johnson et al. 1996, Ravdin et al. 1995, Valero et al. 1995) (evidensnivå III). Liknande höga responssiffror ses också för mer dosintensiv, på individbasis utprovad, FEC-terapi med G-CSF-stöd (evidensnivå III). I fas III-studier där man undersökt mer dosintensiva regimer får man nästan alltid ett bättre objektivt behandlingssvar, men endast i fåtal studier har dessa behandlingseffekter översatts till en förbättrad överlevnad jämfört med konventionell dosering (Carmo-Pereira et al. 1987, Ejlertsen et al. 1993, Engelsman et al. 1991, Malmström et al. 1997, Tannock et al. 1988) (evidensnivå I).
Antracyklininnehållande polykemoterapi ger en signifikant förbättring av medianöverlevnaden jämfört med CMF-baserad terapi (Fossati et al. 1998) (evidensnivå I). Resultaten i de enskilda studierna var dock inte statistiskt signifikanta, möjligen beroende på låg statistisk styrka i de enskilda studierna (Aisner et al. 1987, Brincker et al. 1984, Bull et al. 1978, Cummings et al. 1985, Smalley et al. 1977, Smalley et al. 1983, Tormey et al. 1984) (evidensnivå I). Ingen av dessa studier påvisade en bättre medianöverlevnad för icke antracyklininnehållande (”CMF”-liknande) regimer jämfört med antracyklinkombinationer (Brincker 1988) (evidensnivå I). I metaanalysen fann man dock att CMF-kombinationen med tillägg av prednisolon gav en likvärdig effekt med antracyklinkombinationen (Fossati et al. 1998) (evidensnivå I). Dessa typer av steroidkombinationer har dock sannolikt ett antal mindre önskvärda biverkningar. I denna metaanalys såg man också att polykemoterapi gav en signifikant bättre överlevnad än monokemoterapi (Fossati et al. 1998). Vidare såg man att högre doser, högre dosintensitet eller längre duration gav en signifikant bättre överlevnad (Fossati et al. 1998) (evidensnivå I).
326 patienter randomiserades mellan 75 mg doxorubicin/m2 och docetaxel 100 mg/m2 (Chan et al. 1999). Den objektiva responsfrekvensen var 33 %f ör doxorubicinarmen och 48 % för docetaxelarmen (p = 0,008). Tiden till sjukdomsprogress var 21 veckor i doxorubicinarmen och 26 veckor i docetaxelarmen (p = icke signifikant (ns)). Medianöverlevnaden var i stort sett identisk, 14 månader för doxorubicin och 15 månader för Docetaxel (p = icke signifikant (ns)). Man såg mer hjärttoxicitet, illamående, kräkningar, stomatit, febril neutropeni och allvariga infektioner i doxorubicinarmen. Diarré, neuropati och vätskeretention var mer vanligt i docetaxelarmen (Chan et al. 1999) (evidensnivå II).
Doxorubicin (75 mg/m2) har jämförts med paclitaxel (200 mg/m2) i en randomiserad studie med 331 patienter. Signifikant bättre respons sågs i doxorubicinarmen, 41 % jämfört med 25 % (p = 0,003). Medianprogressionsfria intervallet var 7,5 jämfört med 4,2 månader till förmån för doxorubicin (p = 0,001). Medianöverlevnaden var icke signifikant skild, 18 månader för doxorubicin jämfört med 15 månader för paclitaxel (Gamucci et al. 1998) (evidensnivå II).
Paclitaxel har jämförts med CMFP i en randomiserad studie med 209 patienter (Bishop et al. 1999) (evidensnivå II). Paclitaxel gavs i dosen 200 mg/m2 kontra klassisk peroral CMFP. Den objektiva responsfrekvensen var i paclitaxelarmen 29 % medan den i CMFP-armen var 35 % (p = 0,37). Tiden till sjukdomsprogress var 5,3 månader i paclitaxelarmen och 6,4 månader i CMFP-armen (p = 0,25). Medianöverlevnaden var 17,3 månader i paclitaxelarmen jämfört med 13,9 månader i den andra armen (p = 0,068). I paclitaxelarmen såg man mer alopeci, perifer neuropati, myalgi och artralgi. I CMFP-armen såg man mer allvarlig leukopeni, trombocytopeni, mukosit och sjukdomsvård på grund av allvarliga infektioner. Livskvaliteten bedömdes dock vara i likvärdig i de båda armarna (Bishop et al. 1999) (evidensnivå II).
Som första linjens terapi har 267 patienter med metastatisk sjukdom randomiserats mellan F500A50C500 och A50T220 (Jassem et al. 2001). I paclitaxelarmen (AT) sågs signifikant fler responser (p = 0,032) och längre tid till tumörprogression (p = 0,034). Medianöverlevnaden var likaledes signifikant bättre i paclitaxelarmen 23,3 jämfört med 18,3 månader (p = 0,013) (Jassem et al. 2001) (evidensnivå II).
Det finns ytterligare två studier som visar en statistiskt signifikant överlevnadsvinst då taxan lades till antracyklin som första linjens kemoterapi, i dessa fall docetaxel (Bontenbal et al. 2005, Tubiana-Hulin et al. 2003). I dessa studier ingick 142 respektive 216 patienter som randomiserades mellan ET och FEC respektive AT och FAC (Bontenbal et al. 2005, Tubiana-Hulin et al. 2003). Medianöverlevnaden för den taxaninnehållande regimen var 34 jämfört med 28 månader respektive 22,6 jämfört med 16,2 månader (Bontenbal et al. 2005, Tubiana-Hulin et al. 2003) (evidensnivå I). Utöver dessa studier finns det fyra ytterligare studier som inte har kunnat påvisa någon överlevnadsvinst genom taxantillägg (Biganzoli et al. 2002, Boneterre et al. 2001, Carmichael 2001, Jassem et al. 2001, Luck et al. 2000). Genomgående visar dock också dessa studier en något högre responsfrekvens för den taxaninnehållande armen (Biganzoli et al. 2002, Carmichael 2001, Luck et al. 2000, Nabholtz et al. 2003) (evidensnivå I).
Inom ramen för Cochrane-samarbetet har man identifierat 20 studier, varav 17 publicerats med någon typ av resultat och 12 med någon typ av eventdata (Ghersi et al. 2003). Man finner en statistiskt signifikant överlevnadsvinst då alla linjers terapi tagits med och man registrerar 2 659 dödsfall av 3 643 randomiserade patienter (evidensnivå I). Om analysen däremot inskränker sig till första linjens terapi är HR inte längre signifikant (HR 0,92, 95 % CI 0,84–1,02, p = 0,12). I den globala sammanställningen finner man dock en signifikant förlängning av tiden till sjukdomsprogress (HR 0,87, 85 % CI, 0,81–0,93, p < 0,0001). Studierna påvisade dock markerade statistiska tecken på heterogenitet.
Faktaruta 10.
|
* För patienter med påvisat receptornegativ cancer eller med biologiskt aggressivt bröstcanceråterfall bör man erbjuda kemoterapi med hänsyn till tidigare given adjuvant terapi och intervallet från den givna adjuvanta terapin. Behandlingen omfattas ofta av en antracyklin-/taxankombination. * För patienter som responderat på tidigare kemoterapi vid bröstcanceråterfall kan flera linjers kemoterapi användas, inklusive capecitabin och vinorelbin. |
Andra linjens kemoterapi vid metastatisk sjukdom
I en studie av 392 patienter som tidigare erhållit antracyklinbaserad terapi jämfördes docetaxel med mitomycin + vinblastin. Responsfrekvensen var signifikant högre i docetaxelgruppen (p < 0,0001) (Nabholtz et al. 1999). Tiden till sjukdomsprogress var signifikant bättre för docetaxelarmen, 19 jämfört med 11 veckor (p = 0,001) (Nabholtz et al. 1999) (evidensnivå II). Medianöverlevnaden var likaledes förlängd, 11,4 jämfört med 8,7 månader till förmån för docetaxel (p = 0,0097) (Nabholtz et al. 1999). I en liknande, i huvudsak skandinavisk, studie med 283 patienter med cross over design, där docetaxel jämfördes med 5-FU + methotrexat gjorde man samma principiella observationer med en signifikant förbättrad tid till progression till förmån för docetaxel, 6,3 jämfört med 3 månader (p < 0,001) (Sjöstrom et al. 1999) (evidensnivå II). I denna studie sågs dock ingen medianöverlevnadsskillnad, sannolikt beroende på studiens cross over design.
För antracyklinrefraktära patienter har man visat en signifikant överlevnadsvinst för vinorelbin jämfört med melphalan (Jones et al. 1995) (evidensnivå II).
Det finns data där den perorala 5-FU-lika drogen capecitabin kombinerats med docetaxel och jämförts med enbart docetaxel i en randomiserad studie av 511 patienter (O'Shaughnessy et al. 2002). Kombinationen av docetaxel och capecitabin gav en statistiskt signifikant överlevnadsvinst (p = 0,01), 13,7 månader jämfört med 11,1 månader för enbart docetaxel (O'Shaughnessy et al. 2002) (evidensnivå II).
Under slutet av 1980-talet och början av 1990-talet genomfördes ett stort antal pilot-, fas I-, fas II- och registerbaserade studier som indikerade en överlevnadsvinst av konsoliderande högdoskemoterapi hos patienter som responderat på konventionell induktionskemoterapi (Antman et al. 1997, Ljungman et al. 1998) (evidensnivå III–V). Risken för selektionsbias som förklaring till dessa resultat framfördes (Rahman et al. 1997). I dagsläget finns data rapporterade från tre randomiserade och prospektiva studier av totalt 469 randomiserade patienter (Gluck et al. 2001, Lotz et al. 1999, Stadtmauer et al. 2000) (evidensnivå I). Ingen av dessa studier visade någon överlevnadsvinst för de patienter som erhållit högdos kemoterapi som konsolidering. Det finns alltså inget stöd för att använda sig av konsoliderande högdoskemoterapi med märgstöd efter konventionellt doserad kemoterapi (Bergh 2000) (evidensnivå I).
Trastuzumab, bevacizumab och lapatinib vid metastatisk sjukdom
I en öppen, inte randomiserad, studie av 222 patienter studerades effekten av intravenöst givet trastuzumab i konventionell dosering, laddningsdos med 4 mg/kg följt av 2 mg/kg på veckovis basis (Cobleigh et al. 1999). 68 % av patienterna hade tidigare fått adjuvant kemoterapi, 32 % hade fått en tidigare kemoterapilinje för metastatisk sjukdom och 68 % hade fått två linjers kemoterapi på grund av metastatisk sjukdom (Cobleigh et al. 1999). 26 % hade fått högdosterapi med stöd av egen benmärg; sammantaget var patienterna alltså tungt förbehandlade. Den objektiva remissionsfrekvensen med enbart trastuzumab var 15 % varav 3,6 % var kompletta remissioner (Cobleigh et al. 1999) (evidensnivå III). Hos dem med starkt överuttryck, 3+ på en tvågradig skala, var den objektiva remissionsfrekvensen 18 % medan de med enbart 2+ hade en objektiv responsfrekvens på 6 % (p = 0,06) (Cobleigh et al. 1999). Mediandurationen av responsen var 9,1 månader (1,6–> 26 månader) (Cobleigh et al. 1999).
I en randomiserad studie undersöktes tilläggsvärdet av trastuzumab till kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi hos 469 utvärderingsbara patienter (Slamon et al. 2001). För inklusion krävdes mätbar sjukdom hos kvinnor med metastatisk bröstcancer som hade samtidigt överuttryck av c-erbB-2 (HER2/neu) och som fått antingen antracyklin, doxorubicin 60 mg/m2 eller epirubicin 75 mg/m2, kombinerat med cyklofosfamid i dosen 600 mg/m2, allt givet var tredje vecka i totalt sex cykler. För patienter som tidigare fått antracykliner gavs paclitaxel i dosen 175 mg/m2 (Slamon et al. 2001). Den objektiva responsfrekvensen för enbart kemoterapibehandlade var 32 %, och för dem som fått kemoterapi i kombination med trastuzumab var motsvarande siffra 62 % (p < 0,001) (Slamon et al. 2001). Tiden till sjukdomsprogress var 7,4 månader för kombinationen av trastuzumab + kemoterapi och 4,6 månader för enbart kemoterapi (p < 0,001) (Slamon et al. 2001). Medianöverlevnaden var statistiskt signifikant förlängd för kombinationsarmen, 25,1 månader jämfört med 20,3 månader (p = 0,046) (Slamon et al. 2001) (evidensnivå II). Denna överlevnadsvinst är klart anmärkningsvärd eftersom ungefär två tredjedelar av patienterna i enbart kemoterapiarmen erbjöds trastuzumabterapi vid progress.
Det finns ytterligare en prospektiv och randomiserad studie med trastuzumab, i denna studie docetaxel i båda armarna, också den med cross over design (Marty et al. 2005). Genom tillägg av trastuzumab till docetaxel fick man en 8,5 månaders medianöverlevnadsförlängning (p = 0,0325) (evidensnivå II). I en överlevnadsanalys jämförde man patienter som randomiserats till docetaxel och som inte fick trastuzumab vid tumörprogress med dem som primärt fick docetaxel + trastuzumab. Medianöverlevnaden för den första gruppen var 16,6 månader, medan den var 31,2 månader för den sistnämnda gruppen (Marty et al. 2005). Grad 3- och 4-neutropeni sågs oftare i kombinationsarmen, 32 % jämfört med 22 % i enbart docetaxelarmen. Neutropen feber sågs hos 23 % i kombinationsarmen jämfört med 17 % i docetaxelarmen (Marty et al. 2005).
Den monoklonala antikroppen bevacizumab är riktad mot VEGF (vascular endothelial growth factor). Två randomiserade studier av metastatisk sjukdom har genomförts. Den ena studien undersökte effekten av tillägg av bevacizumab till capecitabin jämfört med enbart capecitabin till patienter som progredierat på tidigare linjers antracyklin/taxanbehandling. Totalt ingick 462 individer, och man såg ingen skillnad i den progressionsfria överlevnaden (HR 0,98, p = 0,857) (Miller et al. 2005a) (evidensnivå II). Samma monoklonala antikropp har också undersökts tillsammans med första linjens terapi med paclitaxel jämfört med enbart paclitaxel (Miller et al. 2007). För denna behandlingsstrategi såg man en förbättring av den progressionsfria överlevnaden, från 5,9 månader till 11,8 månader med kombinationsbehandlingen (HR 0,6, p = < 0,001). Trots detta var medianöverlevnaden i respektive grupp likvärdig, 26,7 månader respektive 25,2 månader (HR 0,88, p = 0,16) (Miller et al. 2007). Antalet individer med grad 3- och 4-hypertension var 14,8 % i bevacizumabgruppen jämfört med 0 % i kontrollarmen (p < 0,001). Man fann också en statistiskt signifikant ökad frekvens av proteinuri, huvudvärk, cerebrovasculär ischemi och infektioner i kombinationsarmen jämfört med paclitaxelarmen (Miller et al. 2007) (evidensnivå II). Målpopulation av patienter som har nytta av behandlingen är tyvärr ännu inte definierad, men detta är ett mycket angeläget forskningsområde.
Tyrosinkinashämmaren lapatinib har studerats i en randomiserad studie av patienter som sviktat på antracyklin/taxanbehandling (Geyer et al. 2006). 324 patienter randomiserades mellan capecitabin enbart och lapatinib + capecitabin. Lapatinib är en tyrosinkinashämmare som hämmar både HER1 och HER2. Betydelsen av respektive tyrosinkinas är inte fullständigt kartlagd, och status i metastaslokalerna studerades inte heller hos de patienter som progredierat på trastuzumab. I den publicerade analysen, som var resultatet av en interimsanalys, såg man att tiden till progress var 5,9 månader för kombinationen av lapatinib och capecitabin jämfört med 4,3 månader för enbart capecitabin (p = 0,002). Studien avbröts i samband med denna första interimsanalys och ingen överlevnadsvinst hade då kunnat konstateras (Geyer et al. 2006). Studien är uppdaterad i en ASCO-presentation (Geyer et al. 2007). I denna sammanfattning beskrivs en något sämre HR jämfört med originalpublikationen (Geyer et al. 2007). Lapatinibs mest intressanta egenskap är dess potentiella möjlighet att förhindra utvecklingen av hjärnmetastaser.
Faktaruta 11.
|
* För patienter med verifierat HER2/neu-positiv sjukdom och som fått återfall bör kemoterapi med taxaner ges i kombination med trastuzumab. * För HER2/neu-positiva patienter som sviktat på kemoterapi trastuzumab behövs ytterligare dokumentation. Data indikerar nyttan av fortsatt trastuzumabterapi. Gränssnittet mot lapatinib behöver studeras ytterligare, men trastuzumab verkar dock ha bättre potential vid CNS metastasering. * För första linjens taxanbehandling av HER2/neu-negativa patienter kan man överväga behandling med bevacizumab. Inga studier har dock kunnat påvisa någon överlevnadsvinst. |
Bisfosfonater vid metastatisk sjukdom
Bisfosfonater (i första hand clodronat, pamidronat, ibandronat, zoledronat) anses utöva sin effekt genom att hämma osteoklastaktiviteten. Det finns också data som indikerar en direkt antitumoral effekt av bisfosfonater. Bisfosfonater absorberas i allmänhet dåligt och ojämnt vid peroral tillförsel. De senare generationernas bisfosfonater har klart högre potens än första generationens bisfosfonater.
Det finns 19 publicerade randomiserade studier av totalt 1 962 kvinnor med avancerad bröstcancer med skelettmetastaser. Dessa visade att bisfosfonatterapi som tillägg till annan terapi gav en signifikant reduktion av utvecklingen av nya skelettmetastaser med 14 % (RR 0,86, 95 % CI 0,8–0,91, p < 0,00001) (Pavlakis et al. 2002). För intravenöst pamidronat givet i 90 mg dos var den relativa risken 0,77 (95 % CI 0,69–0,87). För oralt clodronat hade man en riskreduktion på 16 % (RR 0,84, 95 % CI 0,72–0,98, p = 0,03) (Pavlakis et al. 2002) (evidensnivå I). Utöver ovanstående visar en annan randomiserad studie en bättre effekt för zoledronat jämfört med pamidronat (Coleman et al. 2001) (evidensnivå II). Man bör dock notera att zoledronat är en mycket potent bisfosfonat, och om man använder denna bör man vara uppmärksam på hypokalcemi. Vitamin D3/kalcium-tillägg rekommenderas.
Enligt Cochrane-översikten har man i fyra studier också noterat en reduktion av smärta samt i två studier förbättrad livskvalitet (evidensnivå I) (Pavlakis et al. 2002).
I tre studier av totalt 320 patienter med avancerad bröstcancer utan påvisade skelettmetastaser såg man en icke-signifikant reduktion av skeletthändelser (RR 0,99, 0,67–1,47 p > 0,9) (Pavlakis et al. 2002).
Faktaruta 12.
|
* Bisfosfonater, intravenöst eller peroralt, bör erbjudas patienter med skelettmetastatisk sjukdom. |
Tillväxtfaktorerna erytropoietin och G-CSF/GM-CSF
Erytropoietinbehandling har i upprepade randomiserade studier visat sig höja blodvärdet (evidensnivå I) hos en proportion av patienterna vilket också beskrivits vara associerat med förbättrad livskvalitet. Ingen av de prospektiva och randomiserade studierna har dock säkerställt någon överlevnadsvinst (evidensnivå I) (Henriksson et al. 2001). Det är vidare inte fullständigt utrett att erytropoietinterapi alltid är ett bättre alternativ än transfusion. Det finns en publicerad bröstcancerstudie (Leyland-Jones 2003) och studier från andra tumörområden (ett par hals–huvudcancerstudier och en icke småcellig lungcancerstudie) (Henke et al. 2003) som visat en ogynnsam effekt av erytropoietin avseende tumörprogress/överlevnad. I dagsläget bör man därför vara mycket försiktig vid användandet av erytropoietin (Ahlqvist-Rastad et al. 2007).
Använder man G-CSF/GM-CSF kan man ge högre kemoterapidoser/högre dosintensitet, men i allmänhet ger det inte någon överlevnadsvinst (Bergh 2001). I ett par adjuvanta bröstcancerstudier har G-CSF-stödd kemoterapi resulterat i färre bröstcanceråterfall, och i en interimsanalys associeras denna terapi med förbättrad överlevnad (Citron et al. 2003, Wilking et al. 2007) (evidensnivå II).
Faktaruta 13.
|
* Erytropoietin bör inte ges till patienter där behandlingen har en kurativ intention. * För vissa regimer reducerar G-CSF-baserad kemoterapi incidensen av infektionskomplikationer. G-CSF-baserad kemoterapi bör därför övervägas i vissa situationer i stället för dosreduktion i den adjuvanta situationen. Den måste dessutom ges om terapin är dostät. * I den metastatiska situationen bör man överväga dosreduktion i stället för G-CSF stöd. |
Aktuella frågeställningarför behandling av metastatisk sjukdom
En central fråga är att identifiera relevanta prediktiva/biologiska faktorer som ger vägledning om effekten av hormonell respektive cytostatisk terapi. På sikt är målsättningen att kunna erbjuda mer skräddarsydda regimer på basis av tumörernas biologiska egenskaper. Som ett led i detta kan man se utvecklingen av användandet av trastuzumab. Ett flertal droger testas för närvarande mot olika tyrosinkinaser med koppling till EGF- och VEGF-receptorfamiljerna. Målsättningen är att dessa behandlingsstrategier ska vara mer selektiva och skräddarsydda visavi definierade mål. Ett annat forskningsområde är att utforska det eventuella värdet av sekventiell behandling visavi konventionell polykemoterapi visavi s.k. dose dense regimens. Effekten av olika droger och dosintensitetsregimer kommer rimligtvis också att studeras ytterligare i relation till tumörernas biologiska egenskaper.
Behandlingsrekommendationer för metastatisk bröstcancer
Övergripande rekommendation
Idealt bör patienter med metastatisk sjukdom inkluderas i kontrollerade studier. Näst bäst är populationsbaserade vårdprogram följt av prospektiva fas II-studier. Behandlingarna bör drivas till optimal palliation. För patienter med ER-positiva tumörer är hormonell behandling valet så länge patienten har objektiv nytta av den och inte drabbas av oacceptabla biverkningar. För behandling med kemoterapi gäller samma övergripande mål. Tidigare studier påtalar vikten av långvarig, kontinuerlig behandling jämfört med kort och intermittent behandling (Coates et al. 1987, Ejlertsen et al. 1993, Fossati et al. 1998) (rekommendationsgrad A).
Hormonell terapi vid metastatisk sjukdom
Hormonell terapi ska endast användas till patienter med verifierat hormonkänsliga, receptorpositiva tumörer.
Första linjens terapi: På basis av tillgängliga studier kan man nu anse att en aromatashämmare (anastrozole eller letrozole) är att betrakta som förstahandsval (rekommendationsgrad A). För den premenopausala gruppen är standardbehandlingen ooforektomi (medicinsk, radiologisk eller kirurgisk) kombinerad med tamoxifen (rekommendationsgrad B).
Andra linjens terapi: För patienter som erhållit aromatashämmare som första linjens terapi är tamoxifen numera att betrakta som andra linjens terapi (rekommendationsgrad A). För patienter som fått tamoxifen (toremifen) som första linjens terapi är en aromatashämmare/aromatasinaktivator att betrakta som andra linjens standardterapi (rekommendationsgrad A).
Tredje linjens terapi: Megestrolacetat bör ses som förstahandsalternativet för patienter som tidigare fått aromatashämmare och tamoxifen. Huruvida mehestrolacetat är överlägset fulvestrant eller vice versa är inte känt. Nackdelen med fulvestrant är att det måste ges intramuskulärt. Fulvestrant har inte visat sig ha bättre effekt än vare sig tamoxifen eller anastrozole vid första eller andra linjens terapi men kan, med dessa fakta för handen, övervägas som ett möjligt alternativ till megestrolacetat.
Kemoterapi vid metastatisk sjukdom
Första linjens terapi: Antracyklinbaserad polykemoterapi (rekommendationsgrad A).
Andra linjens terapi: Docetaxel eller paclitaxel eller vinorelbin som singelpreparat eller i kombination, om dessa preparat inte givits i första linjens terapi (rekommendationsgrad A).
Tredje linjens terapi: Capecitabin alternativt 5-FU långtidsinfusioner, behandling helst inom ramen för studier (rekommendationsgrad B).
Trastuzumab vid metastatisk sjukdom
Behandling med trastuzumab ska erbjudas patienter med tumörer som har starkt överuttryck (IMH3+/FISH-positivitet) av c-erbB-2 (HER2/neu) (rekommendationsgrad A).
Patienter med immunohistokemiskt 2+ och 3+ bör testas med FISH-teknik för konfirmation. Patienter med 3+ överuttryck/amplifiering har bäst nytta av behandlingen och bör i första hand bli föremål för denna typ av terapi. Testningen sker med fördel på någon av metastaserna eftersom det ännu inte är fullständigt utrett huruvida primärtumörer har ett ekvivalent c-erbB-2-status jämfört med systemmetastaser. Behandling med trastuzumab bör i första hand ske i kombination med kemoterapi. Under speciella omständigheter kan man tänka sig behandling med enbart trastuzumab.
Bevacizumab vid metastatisk sjukdom
Bevacizumab ger vid första linjens paclitaxelbehandling en meningsfull förlängning av tiden till sjukdomsprogress men inte förlängd överlevnad. I senare linjers terapi ser man ingen liknande behandlingseffekt (rekommendationsgrad C).
Bisfosfonater vid metastatisk sjukdom
För kvinnor med skelettmetastaser rekommenderas, utöver standardbehandling (radioterapi, ortopedkirurgi, hormonell terapi till receptorpositiva tumörer, kemoterapi) tillägg av bisfosfonatterapi (rekommendationsgrad A). De tillgängliga drogerna har olika potens och peroral tillförsel ger aningen sämre behandlingseffekt, men val av drog och administrationssätt bör styras av övriga kliniska omständigheter.
Antiemetika vid adjuvant kemoterapi och för vid metastatisk sjukdom
Behandling med 5-HT3-receptorblockerare mot akut illamående och kräkningar är standardbehandling för högemetogena regimer och rekommenderas rutinmässigt (rekommendationsgrad A). Sammalunda rekommenderas högdos steroidbehandling mot akut och fördröjt illamående och kräkningar (rekommendationsgrad A) (Ioannidis et al. 2000). För patienter med bristande kontroll över dessa åtgärder bör man överväga att använda en substans T-antagonist (rekommendationsgrad B).
Tillväxtfaktorerna G-CSF och erytropoietin vid adjuvant kemoterapi och vid metastatisk sjukdom
För kurativt syftande kemoterapi är adekvat dosintensitet av betydelse. Tillägg av G-CSF bör då ges till de patienter som riskerar för låg dosintensitet (rekommendationsgrad A).
För palliativt syftande kemoterapi rekommenderas inte G-CSF. I stället rekommenderas i allmänhet dosreduktion (rekommendationsgrad A).
Om patienten har anemi som är associerad med försämrad funktionsförmåga bör erytropoietin eller transfusion ges (rekommendationsgrad C). Försiktighet är i dagsläget indicerad vid användandet av erytropoietin hos patienter med bröstcancer, speciellt hos de patienter där behandlingen syftar till att bota.
Referenser
Aas, T., Børresen, A-L., Geisler, S., Smith-Sørensen, B., Johansen, H., Varhaug, J., Akslen, L. & Lønning P. (1996). Specific p53 mutations are associated with de novo resistance to doxorubicin in breast cancer patients. Nature Medicine, 2:811–4.
Ahlqvist-Rastad, J., Albertsson, M., Bergh, J., Birgegard, G., Johansson, P., Jonsson, B., Kjellen, E., Pahlman, S., Zackrisson, B. & Osterborg, A. (2007) Erythropoietin therapy and cancer related anaemia: updated Swedish recommendations. Med Oncol, 24: 267–72.
Ahn, P.H., Vu, H.T., Lannin, D., Obedian, E., DiGiovanna, M.P., Burtness, B. & Haffty, B.G. (2005). Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively managed breast cancer does not affect local relapse rates. Journal of Clinical Oncology, 23:17–23.
Aisner, J., Weinberg, V., Perloff, M., Weiss, R., Perry, M., Korzun, A., Ginsberg, S. & Holland, J. (1987). Chemotherapy versus chemoimmunotherapy (CAF v CAFVP v CMF each +/- MER) for metastatic carcinoma of the breast: a CALGB study. Cancer and Leukemia Group B. Journal of Clinical Oncology, 5:1523–33.
Albain, K., Green, S., Ravdin, P., Cobau, C., Levine, E., Ingle, J., Pritchard, K., Schneider, D., Abeloff, M., Norton, L., Henderson, I., Lew, D., Livingston, R., Martino, S., Osborne, C. and for SWOG E, CALGB, NCCTG & NCIC-CTG. (2002). Adjuvant chemohormonal therapy for primary breast cancer should be sequential instead of concurrent: intial results from intergroup trial 0100 (SWOG-8814). In: Orlando, P.M. (red.). Thirty-Eigth Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology. Am Soc Clin Onc, p. 36a, abstract 143.
Antman, K., Rowlings, P., Vaughan, W., Palz, C., Fay, J., Fields, K., Freytes, C., Cale, R., Hillner, B., Holland, H., Kennedy, M., Klein, J., Lazarus, H., McCarthy, Jr.P., Saez, R., Spitzer, G., Stadtmauer, E., Williams, S., Wolff, S., Sobocinski, K., Armitage, J. & Horowitz, M. (1997). High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell support for breast cancer in North America. Journal of Clinical Oncology, 15:1870–9.
Basser, R.L., O'Neill, A., Martinelli, G., Green, M.D., Peccatori, F., Cinieri, S., Coates, A.S., Gelber, R.D., Aebi, S., Castiglione-Gertsch, M., Viale, G., Price, K.N. & Goldhirsch, A. (2006). Multicycle dose-intensive chemotherapy for women with high-risk primary breast cancer: results of International Breast Cancer Study Group Trial 15-95. Journal of Clinical Oncology, 24:370–8.
Baum, M., Budzar, A.U., Cuzick, J., Forbes, J., Houghton, J.H., Klijn, J.G. & Sahmoud, T. (2002). Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet, 359:2131–9.
Bear, H.D., Anderson, S., Brown, A., Smith, R., Mamounas, E.P., Fisher, B., Margolese, R., Theoret, H., Soran, A., Wickerham, D.L. & Wolmark, N. (2003). The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. Journal of Clinical Oncology, 21:4165–74.
Bear, H.D., Anderson, S., Smith, R.E., Geyer, C.E. Jr., Mamounas, E.P., Fisher, B., Brown, A.M., Robidoux, A., Margolese, R., Kahlenberg, M.S., Paik, S., Soran, A., Wickerham, D.L. & Wolmark, N. (2006). Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. Journal of Clinical Oncology, 24:2019–27.
Bearman, S., Green, S., Gralow, J., Barlow, L., Hudis, C., Wolff, A., Ingle, J., Hortobagyi, G., Livingston, R. & Martino, S. (2005). SWOG/Intergroup 9623: A phase III comparison of intensive sequential chemotherapy to high dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell support (AHPCS) for primary breast cancer in women with ≥4 involved axillary lymph nodes. In: Orlando, P.M. (red.). 41st Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology, p. 21s, abstract 572.
Bentzen, S.M, Skoczylas, J.Z., Overgaard, M. & Overgaard, J. (1996). Radiotherapy-related lung fibrosis enhanced by tamoxifen. Journal of the National Cancer Institute, 88:918–22.
Bentzen, S.M. & Yarnold, J.R. (2005). Sequential or concurrent tamoxifen and radiotherapy: to see or not to see--that is the question! Journal of Clinical Oncology, 23:6266–7; author reply 6267.
Bergh, J. (2001). Use of G-CSF and GM-CSF in patients with solid tumours. In: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and erythropoietin in haematology and oncology. Stockholm: Medical Products Agency. S. 78–103.
Bergh, J. (2000). Where next with stem-cell-supported high-dose therapy for breast cancer? [comment]. Lancet, 355:944–5.
Bergh, J., Jönsson, P., Glimelius, B. & Nygren, P. (2001). A systematic overview of chemotherapy effects in breast cancer. Acta Oncologica, 40:253–81.
Bergh, J., Norberg, T., Sjögren, S., Lindgren, A. & Holmberg, L. (1995). Complete sequencing of the p53 gene provides prognostic information in breast cancer patients, particularly in relation to adjuvant systemic therapy and radiotherapy. Nature Medicine, 1:1029–34.
Berns, E., Klijn, J., van Putten, W., de Witte, H., Look, M., Meijer-van Gelder, M., Willman, K., Portengen, H., Benraad, T. & Foekens, J. (1998). p53 protein accumulation predicts poor response to tamoxifen therapy of patients with recurrent breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 16:121–7.
Berry, D.A., Cirrincione, C., Henderson, I.C., Citron, M.L., Budman, D.R., Goldstein, L.J., Martino, S., Perez, E.A., Muss, H.B., Norton, L., Hudis, C. & Winer, E.P. (2006). Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. Journal of the American Medical Association, 295:1658–67.
Bertheau, P., Plassa, F., Espie, M., Turpin, E., de Roquancourt, A., Marty, M., Lerebours, F., Beuzard, Y., Janin, A. & de The, H. (2002). Effect of mutated TP53 on response of advanced breast cancers to high-dose chemotherapy. Lancet, 360:852–4.
Bertheau, P., Turpin, E., Rickman, D.S., Espie, M., de Reynies, A., Feugeas, J.P., Plassa, L.F., Soliman, H., Varna, M., de Roquancourt, A., Lehmann-Che, J., Beuzard, Y., Marty, M., Misset, J.L., Janin, A. & de The, H. (2007). Exquisite sensitivity of TP53 mutant and basal breast cancers to a dose-dense epirubicin-cyclophosphamide regimen. PLoS Med, 4:e90.
Biganzoli, L., Cufer, T., Bruning, P., Coleman, R., Duchateau, L., Calvert, A.H., Gamucci, T., Twelves, C., Fargeot, P., Epelbaum, R., Lohrisch, C. & Piccart, M.J. Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology, 20:3114–21.
Bines, J., Oleske, D.M. & Cobleigh, M.A. (1996). Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 14:1718–29.
Bishop, J.F., Dewar, J., Toner, G.C., Smith, J., Tattersall, M.H., Olver, I.N., Ackland, S., Kennedy, I., Goldstein, D., Gurney, H., Walpole, E., Levi, J., Stephenson, J. & Canetta, R. (1999). Initial paclitaxel improves outcome compared with CMFP combination chemotherapy as front-line therapy in untreated metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 17 2355–64.
Black, D.M., Delmas, P.D., Eastell, R., Reid, I.R., Boonen, S., Cauley, J.A., Cosman, F., Lakatos, P., Leung, P.C., Man, Z., Mautalen, C., Mesenbrink, P., Hu, H., Caminis, J., Tong, K., Rosario-Jansen, T., Krasnow, J., Hue, T.F., Sellmeyer, D., Eriksen, E.F. & Cummings, S.R. (2007). Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. New England Journal of Medicine, 356:1809–22.
Boneterre, J., Dieras, V., Tubiana-Hulin, M. et al. (2001). 6 cycles of epirubicin/docetaxel (ET) versus 6 cycles of 5 FU epirubicin/cyclophosphamide (FEC) as first line metastatic breast cancer (MBC) treatment. I Perry, M. (red.). Thirty-Seventh Annual Meeting. San Francisco: Proc Am Soc Clin Oncol. S. 42a, abstract 163.
Bonnefoi, H., Potti, A., Delorenzi, M., Mauriac, L., Campone, M., Tubiana-Hulin, M., Petit, T., Rouanet, P., Jassem, J., Blot, E., Becette, V., Farmer, P., Andre, S., Acharya, C.R., Mukherjee, S., Cameron, D., Bergh, J., Nevins, J.R. & Iggo, R.D. (2007). Validation of gene signatures that predict the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy: a substudy of the EORTC 10994/BIG 00-01 clinical trial. Lancet Oncol, 8:1071–8.
Bonneterre, J., Thurlimann, B., Robertson, J.F., Krzakowski, M., Mauriac, L., Koralewski, P., Vergote, I., Webster, A., Steinberg, M. & von Euler, M. (2000). Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. Journal of Clinical Oncology, 18:3748–57.
Bontenbal, M., Creemers, G.J., Braun, H.J., de Boer, A.C., Janssen, J.T., Leys, R.B., Ruit, J.B., Goey, S.H., van der Velden, P.C., Kerkhofs, L.G., Schothorst, K.L., Schmitz, P.I., Bokma, H.J., Verweij, J. & Seynaeve, C. (2005). Phase II to III study comparing doxorubicin and docetaxel with fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: results of a Dutch Community Setting Trial for the Clinical Trial Group of the Comprehensive Cancer Centre. Journal of Clinical Oncology, 23:7081–8.
Brincker, H. (1988). Distant recurrence in breast cancer. Survival expectations and first choice of chemotherapy regimen. Acta Oncologica, 27:729–32.
Brincker, H., Rose, C., von der Maase, H. & Dombernowsky, P. (1984). A randomized study of CAF + TAM (tamoxifen) versus CMF + TAM in metastatic breast cancer. Proceedings of the America Society for Clinical Oncology, 113 (abstract C-443)
Bruno, S., Lira Puerto, V., Mickiewicz, E., Hegg, R., Texeira, C., Gaitan, L., Martinez, L., Fernandez, O., Otero, J., Kesselring, G., Noguera, C., Delgado, G., Gaubert, P., Delgade, F. & Solidoro A. (1995). Phase II trial of weekly i.v. vinorelbine as a single agent in first-line advanced breast cancer chemotherapy. American Journal of Clinical Oncology, 18:392–6.
Budman, D., Berry, D., Cirrincione, C., Henderson,I., Wood, W., Weiss, R., Ferree, C., Muss, H., Green, M., Norton, L. & Frei, E. (1998). Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. The Cancer and Leukemia Group B. Journal of the National Cancer Institute, 90:1205–11.
Bull, J., Tormey, D., Li, S., Carbone, P., Falkson, G., Blom, J., Perlin, E. & Simon, R. (1978). A randomized comparative trial of adriamycin versus methotrexate in combination drug therapy. Cancer, 41:1649–57.
Buzdar, A., Douma, J., Davidson, N., Elledge, R., Morgan, M., Smith, R., Porter, L., Nabholtz, J., Xiang, X. & Brady, C. (2001). Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. Journal of Clinical Oncology, 19:3357–66..
Buzdar, A., & Howell, A. (2001). Advances in aromatase inhibition: clinical efficacy and tolerability in the treatment of breast cancer. Clinical Cancer Research, 7:2620–35.
Buzdar, A.U., Ibrahim, N.K., Francis, D., Booser, D.J., Thomas, E.S., Theriault, R.L., Pusztai, L., Green, M.C., Arun, B.K., Giordano, S.H., Cristofanilli, M., Frye, D.K., Smith, T.L., Hunt, K.K., Singletary, S.E., Sahin, A.A., Ewer, M.S., Buchholz, T.A., Berry, D. & Hortobagyi, G.N. (2005). Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 23:3676–85.
Buzdar, A.U., Jonat, W., Howell, A., Jones, S.E., Blomqvist, C.P., Vogel, C.L., Eiermann, W., Wolter, J.M., Steinberg, M., Webster, A. & Lee, D. (1998). Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma: results of a survival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trials. Arimidex Study Group. Cancer, 83:1142–52.
Buzdar, A.U., Singletary, S.E., Valero, V., Booser, D.J., Ibrahim, N.K., Rahman, Z., Theriault, R.L., Walters, R., Rivera, E., Smith, T.L., Holmes, F.A., Hoy, E., Frye, D.K., Manuel, N., Kau, S.W., McNeese, M.D., Strom, E., Thomas, E., Hunt, K., Ames, F., Berry, D. & Hortobagyi, G.N. (2002). Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial. Clin Cancer Res, 8:1073–9.
Capri, G., Tarenzi, E., Fulfaro, F. & Gianni, L. (1996). The role of taxanes in the treatment of breast cancer. Seminars in Oncology, 23:68–75.
Carmichael, J. (2001). UKCCCR trial of epirubicin and cyclophosphamide (EC) vs epirubicin and Taxol (ET) in the first line treatment of women with metastatic breast cancer (MBC). I Perry, M. (red.). Thirty-Seveth Annual Meeting. San Francisco: Proc Am Soc Clin Oncol. S. 22a (abstract 84).
Carmo-Pereira, J., Costa, F., Henriques, E., Godinho, F., Cantinho-Lopes, M., Sales-Luis, A. & Rubens, R.A. (1987). Comparison of two doses of adriamycin in the primary chemotherapy of disseminated breast carcinoma. British Journal of Cancer, 56:471–3.
Chan, S., Friedrichs, K., Noel, D., Pinter, T., Van Belle, S., Vorobiof, D., Duarte, R., Gil Gil, M., Bodrogi, I., Murray, E., Yelle, L., von Minckwitz, G., Korec, S., Simmonds, P., Buzzi, F., Gonzalez Mancha, R., Richardson, G., Walpole, E., Ronzoni, M., Murawsky, M., Alakl, M. & Riva A. (1999). Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. The 303 Study Group. Journal of Clinical Oncology, 17:2341–54.
Cheung, K.L., Howell, A. & Robertson, J.F. (2000). Preoperative endocrine therapy for breast cancer. Endocr Relat Cancer, 7:131–41.
Citron, M.L., Berry, D.A., Cirrincione, C., Hudis, C., Winer, E.P., Gradishar, W.J., Davidson, N.E., Martino, S., Livingston, R., Ingle, J.N., Perez, E.A., Carpenter, J., Hurd, D., Holland, J.F., Smith, B.L., Sartor, C.I., Leung, E.H., Abrams, J., Schilsky, R.L., Muss, H.B. & Norton, L. (2003). Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. Journal of Clinical Oncology, 21:1431–39.
Coates, A., Gebski, V., Bishop, J., Jeal, P., Woods, R., Snyder, R., Tattersall, M., Byrne, M., Harvey, V., Gill, G., Simpson, J., Drummond, R., Browne, J., van Cooten, R. & Frobes, J. (1987). Improving the quality of life during chemotherapy for advanced breast cancer. a comparison of intermittent and continuous treatment strategies. New England Journal of Medicine, 317:1490–5.
Coates, A.S., Keshaviah, A., Thurlimann, B., Mouridsen, H., Mauriac, L., Forbes, J.F., Paridaens, R., Castiglione-Gertsch, M., Gelber, R.D., Colleoni, M., Lang, I., Del Mastro, L., Smith, I., Chirgwin, J., Nogaret, J.M., Pienkowski, T., Wardley, A., Jakobsen, E.H., Price, K.N. & Goldhirsch, A. (2007). Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. Journal of Clinical Oncology, 25:486–92.
Cobleigh, M.A., Vogel, C.L., Tripathy, D., Robert, N.J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J.M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G. & Slamon, D.J. (1999). Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. Journal of Clinical Oncology, 17:2639–48.
Cold, S., Jensen, N., Brincker, H. & Rose, C. (1993). The influence of chemotherapy on survival after recurrence in breast cancer - A population-based study of patients treated in the 1950s, 1960s and 1970s. European Journal of Cancer, 29A:1146–52.
Coleman, R., Apffelstaedt, J., Gordon, D., Major, P., Mackey, J., Howell, A., Theirault, R., Yambros, Y., Chen, B. & Reitsma, D. (2001). Zometa is effective and well tolerated in the prevention of skeletal related events secondary to metastatic breast cancer treated with hormonal therapy. Smyth, J. (red.). ECCO 11, the European Cancer Conference. Lisbon: European Journal of CancerS. 152, abstract 553.
Coombes, R., Bliss, J., Wils, J., Morvan, F., Espie, M., Amadori, D., Gambrosier, P., Richards, M., Aapro, M., Villar-Grimalt, A., McArdle, C., Perez-Lopez, F., Vassilopoulos, P., Ferreira, E., Chilvers, C., Coombes, G., Woods, E. & Marty, M. (1996). Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy in premenopausal women with axillary node-positive operable breast cancer: results of a randomized trial. The International Collaborative Cancer Group. Journal of Clinical Oncology, 14:35–45.
Coombes, R.C., Hall, E., Gibson, L.J., Paridaens, R., Jassem, J., Delozier, T., Jones, S.E., Alvarez, I., Bertelli, G., Ortmann, O., Coates, A.S., Bajetta, E., Dodwell, D., Coleman, R.E., Fallowfield, L.J., Mickiewicz, E., Andersen, J., Lonning, P.E., Cocconi, G., Stewart, A., Stuart, N., Snowdon, C.F., Carpentieri, M., Massimini, G. & Bliss, J.M. (2004). A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. New England Journal of Medicine, 350:1081–92.
Coombes, R.C., Howell, A., Emson, M., Peckitt, C., Gallagher, C., Bengala, C., Tres, A., Welch, R., Lawton, P., Rubens, R., Woods, E., Haviland, J., Vigushin, D., Kanfer, E. & Bliss, J.M. (2005). High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation as adjuvant therapy for primary breast cancer patients with four or more lymph nodes involved: long-term results of an international randomised trial. Annals of Oncology, 16:726–34.
Coombes, R.C., Kilburn, L.S., Snowdon, C.F., Paridaens, R., Coleman, R.E., Jones, S.E., Jassem, J., Van de Velde, C.J., Delozier, T., Alvarez, I., Del Mastro, L., Ortmann, O., Diedrich, K., Coates, A.S., Bajetta, E., Holmberg, S.B., Dodwell, D., Mickiewicz, E., Andersen, J., Lonning, P.E., Cocconi, G., Forbes, J., Castiglione, M., Stuart, N., Stewart, A., Fallowfield, L.J., Bertelli, G., Hall, E., Bogle, R.G., Carpentieri, M., Colajori, E., Subar, M., Ireland, E. & Bliss, J.M. (2007). Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet, 369:559–70.
Cummings, F., Gelman, R. & Horton, J. (1985). Comparison of CAF versus CMFP in metastatic breast cancer: analysis of prognostic factors. Journal of Clinical Oncology, 3:932–40.
Cuzick, J., Ambroisine, L., Davidson, N., Jakesz, R., Kaufmann, M., Regan, M. & Sainsbury, R. (2007). Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet, 369: 1711–23.
De Laurentiis, M., Cancello, G., D’Agostino, D., Giuliano, M., Giordano, A., Montagna, E., Lauria, R., Forestieri, V., Esposito, A., Silvestro, L., Pennacchio, R., Criscitiello, C., Montanino, A., Limite, G., Bianco, A.R. & De Placido, S. (2008). Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials. Journal of Clinical Oncology, 26: 44–53.
Del Mastro, L., Catzeddu, T. & Venturini, M. (2006). Infertility and pregnancy after breast cancer: current knowledge and future perspectives. Cancer Treatment Reviews, 32:417–22.
Del Mastro, L., Venturini, M., Sertoli, M.R. & Rosso, R. (1997). Amenorrhea induced by adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: prognostic role and clinical implications. Breast Cancer Research and Treatment, 43:183–90.
Di Leo, A., Gancberg, D., Larsimont, D., Tanner, M., Jarvinen, T., Rouas, G., Dolci, S., Leroy, J.Y., Paesmans, M., Isola, J. & Piccart, M.J. (2002). HER-2 amplification and topoisomerase IIalpha gene aberrations as predictive markers in node-positive breast cancer patients randomly treated either with an anthracycline-based therapy or with cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil. Clin Cancer Res, 8:1107–16.
Dombernowsky, P., Smith, I., Falkson, G., Leonard, R., Panasci, L., Bellmunt, J., Bezwoda, W., Gardin, G., Gudgeon, A., Morgan, M., Fornasiero, A., Hoffmann, W., Michel, J., Hatschek, T., Tjabbes, T., Chaudri, H.A., Hornberger, U. & Trunet, P.F. (1998). Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. Journal of Clinical Oncology, 16:453–61.
EBCTCG (2005). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet, 365:1687–1717.
EBCTCG (1996). Ovarian ablation in early breast cancer: overview of the randomised trials. Lancet, 348:1189–96.
EBCTCG (1998a). Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet, 352:930–42.
EBCTCG (1992). Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. Lancet, 339:1–15, 71–85.
EBCTCG (1998b). Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 351:1451–67.
Eden, P., Ritz, C., Rose, C., Ferno, M. & Peterson, C. (2004). ”Good Old” clinical markers have similar power in breast cancer prognosis as microarray gene expression profilers. European Journal of Cancer, 40:1837–41.
Eidtmann, H., Bundred, N., DeBoer, R., Llombart, A., Davidson, N., Neven, P., von Minckwitz, G., Miller, J., Schenk, N. & Coleman, R. (2008). The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36 months follow-up of ZO-FAST. In: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX.
Ejlertsen, B., Pfeiffer, P., Pedersen, D., Mouridsen, H., Rose, C., Overgaard, M., Sandberg, E. & Kristensen, B. Decreased efficacy of cyclophosphamide, epirubicin and 5-fluorouracil in metastatic breast cancer when reducing treatment duration from 18 to 6 months. European Journal of Cancer, 29:527–31.
Ellis, M.J., Coop, A., Singh, B., Mauriac, L., Llombert-Cussac, A., Janicke, F., Miller, W.R., Evans, D.B., Dugan, M., Brady, C., Quebe-Fehling, E. & Borgs, M. (2001). Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. Journal of Clinical Oncology, 19:3808–16.
Engelsman, E., Klijn, J., Rubens, R., Wildiers, J., Beex, L., Nooij, M., Rotmensz, N. & Sylvester, R. (1991). ”Classical” CMF versus a 3-weekly intravenous CMF schedule in postmenopausal patients with advanced breast cancer. An EORTC breast cancer co-operative group phase III trial (10808). European Journal of Cancer, 27:966–70.
Evans, T.R., Yellowlees, A., Foster, E., Earl, H., Cameron, D.A., Hutcheon, A.W., Coleman, R.E., Perren, T., Gallagher, C.J., Quigley, M., Crown, J., Jones, A.L., Highley, M., Leonard, R.C. & Mansi, J.L. (2005). Phase III randomized trial of doxorubicin and docetaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as primary medical therapy in women with breast cancer: an anglo-celtic cooperative oncology group study. Journal of Clinical Oncology, 23:2988–95.
Fisher, B., Anderson, S., DeCillis, A., Dimitrov, N., Atkins, J.N., Fehrenbacher, L., Henry, P.H., Romond, E.H., Lanier, K.S., Davila, E., Kardinal, C.G., Laufman, L., Pierce, H.I., Abramson, N., Keller, A.M., Hamm, J.T., Wickerham, D.L., Begovic, M., Tan-Chiu, E., Tian, W. & Wolmark, N. (1999). Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25. Journal of Clinical Oncology, 17:3374–88.
Fisher, B., Anderson, S., Wickerham, D., DeCillis, A., Dimitrov, N., Mammounas, E., Wolmark, N., Pugh, R., Atkins, J., Meyers, F., Abramson, N., Wolter, J., Bornstein, R., Levy, L., Romond, E., Caggiano, V., Grimaldi, M., Jochimsen, P. & Deckers P. (1997). Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22. Journal of Clinical Oncology, 15:1858–69.
Forbes, J., Cuzick, J., Buzdar, A., Howell, A. & Baum, M. (2007). ATAC: 100 month median follow-up (FU) shows continued superior efficacy and no excess fracture risk for anastrozole (A) compared with tamoxifen (T) after treatment completion. I 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio: Breast Cancer Research and Treatment. S. 12, abstract 41.
Fossati, R., Confalonieri, C., Torri, V., Ghislandi, E., Penna, A., Pistotti, V., Tinazzi, A. & Liberati, A. (1998). Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systemic review of published randomized trial involving 31,510 women. Journal of Clinical Oncology, 16:3439–60.
French Epirubicin Study Group (2001). Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5- year follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. Journal of Clinical Oncology, 19:602–11.
Fumoleau, P., Kerbrat, P., Romestaing, P., Fargeot, P., Bremond, A., Namer, M., Schraub, S., Goudier, M.J., Mihura, J., Monnier, A., Clavere, P., Serin, D., Seffert, P., Pourny, C., Facchini, T., Jacquin, J.P., Sztermer, J.F., Datchary, J., Ramos, R. & Luporsi, E. (2003). Randomized trial comparing six versus three cycles of epirubicin-based adjuvant chemotherapy in premenopausal, node-positive breast cancer patients: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 01 trial. Journal of Clinical Oncology, 21:298–305.
Gamucci, T., Piccart, M., Brüning, P., Klijn, J., Biganzoli, L., Houston, S., Coleman, R., Van Vreckem, A., Cleall, S., Curran, D., Awada, A., Paridaens, R. & centres obotE-IEp. (1998). Single agent taxol (T) versus doxorubicin (D) as first-line chemotherapy (C) in advanced breast cancer (ABC). Final results of an EORTC randomized study with crossover. I Perry, M. (red.). Thirty-Fourth Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology. Los Angeles: Am Soc Clin Oncol. S. 111a, abstract 428.
Geyer, C., Martin, A., Newstat, B., Casey, M., Berger, M., Oliva, C., Rubin, S., Stein, S. & Cameron, D. (2007). Lapatinib (L) plus capecitabine (C) in HER2+ advanced breast cancer (ABC): Genomic and updated efficacy data. I ASCO Annual MeetingJournal of Clinical Oncology. Abstract 1035.
Geyer, C.E., Forster, J., Lindquist, D., Chan, S., Romieu, C.G., Pienkowski, T., Jagiello-Gruszfeld, A., Crown, J., Chan, A., Kaufman, B., Skarlos, D., Campone, M., Davidson, N., Berger, M., Oliva, C., Rubin, S.D., Stein, S. & Cameron, D. (2006). Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 355:2733–43.
Ghersi, D., Wilcken, N., Simes, J. & Donoghue, E. (2003). Taxane containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev, CD003366.
Gianni, A. & Bonadonna, G. (2001). Five-year results of the randomized clinical trial comparing standard versus high-dose myeloblative chemotherapy in the adjuvant treatment of breast cancer with more than 3 positive nodes (LN+). I Perry, M. red.). Thirty-Seventh Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology. San Francisco: Am Soc Clin Oncol. S. 21a, abstract 80.
Glimelius, B., Bergh, J., Brandt, L., Brorsson, B., Gunnars, B., Hafström, L., Haglund, U., Högberg, T., Janunger, K., Jönsson, P-E., Karlsson, G., Kimby, E., Lamnevik, G., Nilsson, S., Norrlander, M., Nygren, P., Permert, J., Ragnhammar, P. & Sörenson, S. (2001). Summary and conclusions. I Jonsson. E. (red.). Chemotherapy for Cancer A Critical Review of the Literature. Stockholm: SBU. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care. S. 7–56.
Gluck, S., Crump, M., Stewart, D., Levine, M., Pritchard, K., Kirkbride, P., Dancey, J., O’Reilly, S., Shore, T., Couban, S., Girouard, C., Abuzara, H., Tu, D., Marlin, S. & Shepherd, L. (2001). A randomized trial of high-dose chemotherapy (HDCT) with autologous peripheral blood stem cell support (asct) compared to standard chemo therapy (ct) in women with metastatic breast cancer: a National Cancer Institute of Canada (NCIC) clinical trials group study. I Smyth, J. (red.). ECCO 11 the European Cancer Conferencey. Lisbon: European Journal of Cancer. S. 285, abstract 1052.
Gnant, M., Mlineritsch, B., Luschin-Ebengreuth, G., Kainberger, F., Kassmann, H., Piswanger-Solkner, J.C., Seifert, M., Ploner, F., Menzel, C., Dubsky, P., Fitzal, F., Bjelic-Radisic, V., Steger, G., Greil, R., Marth, C., Kubista, E., Samonigg, H., Wohlmuth, P., Mittlbock, M. & Jakesz, R. (2008). Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12 bone-mineral density substudy. Lancet Oncol, 9:840–9.
Gnant, M., Mlineritsch, B., Schippinger, W., Luschin-Ebengreuth, G., Postlberger, S., Menzel, C., Jakesz, R., Seifert, M., Hubalek, M., Bjelic-Radisic, V., Samonigg, H., Tausch, C., Eidtmann, H., Steger, G., Kwasny, W., Dubsky, P., Fridrik, M., Fitzal, F., Stierer, M., Rucklinger, E., Greil, R. & Marth C. (2009). Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. New England Journal of Medicine, 360:679–91.
Goldhirsch, A, Wood, W.C., Gelber, R.D., Coates, A.S., Thurlimann, B. & Senn, H.J. (2007). Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Annals of Oncology, 18:1133–44.
Goss, P.E., Ingle, J.N., Martino, S., Robert, N.J., Muss, H.B., Piccart, M.J., Castiglione, M., Tu, D., Shepherd, L.E., Pritchard, K.I., Livingston, R.B., Davidson, N.E., Norton, L., Perez, E.A., Abrams, J.S., Cameron, D.A., Palmer, M.J. & Pater, J.L. (2007). Efficacy of letrozole extended adjuvant therapy according to estrogen receptor and progesterone receptor status of the primary tumor: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group MA.17. Journal of Clinical Oncology, 25:2006–11.
Goss, P.E., Ingle, J.N., Martino, S., Robert, N.J., Muss, H.B., Piccart, M.J., Castiglione, M., Tu, D., Shepherd, L.E., Pritchard, K.I., Livingston, R.B., Davidson, N.E., Norton, L., Perez, E.A., Abrams, J.S., Therasse, P., Palmer, M.J. & Pater, J.L. (2003). A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. New England Journal of Medicine, 349:1793–1802.
Hanrahan, E.O., Broglio, K., Frye, D., Buzdar, A.U., Theriault, R.L., Valero, V., Booser, D.J., Singletary, S.E., Strom, E.A., Gajewski, J.L., Champlin, R.E. & Hortobagyi, G.N. (2006). Randomized trial of high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell support for high-risk primary breast carcinoma: follow-up at 12 years. Cancer, 106:2327–36.
Harbeck, N., Kates, R.E., Look, M.P., Meijer-Van Gelder, M.E., Klijn, J.G., Kruger, A., Kiechle, M., Janicke, F., Schmitt, M. & Foekens, J.A. (2002a). Enhanced benefit from adjuvant chemotherapy in breast cancer patients classified high-risk according to urokinase-type plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type 1 (n = 3424). Cancer Research, 62:4617–22.
Harbeck, N., Schmitt, M., Kates, R.E., Kiechle, M., Zemzoum, I., Janicke, F. & Thomssen, C. (2002b). Clinical utility of urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 determination in primary breast cancer tissue for individualized therapy concepts. Clin Breast Cancer, 3:196–200.
Harris, E.E., Christensen, V.J., Hwang, W.T., Fox, K. & Solin, L.J. (2005). Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. Journal of Clinical Oncology, 23:11–16.
Hedenfalk, I., Duggan, D., Chen, Y., Radmacher, M., Bittner, M., Simon, R., Meltzer, P., Gusterson, B., Esteller, M., Kallioniemi, O.P., Wilfond, B., Borg, A. & Trent, J. (2001). Gene-expression profiles in hereditary breast cancer. New England Journal of Medicine, 344:539–48.
Henderson, I.C., Berry, D.A., Demetri, G.D., Cirrincione, C.T., Goldstein, L.J., Martino, S., Ingle, J.N., Cooper, M.R., Hayes, D.F., Tkaczuk, K.H., Fleming, G., Holland, J.F., Duggan, D.B., Carpenter, J.T., Frei, E. 3rd, Schilsky, R.L., Wood, W.C., Muss, H.B. & Norton, L.(2003). Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 21:976–83.
Henke, M., Laszig, R., Rube, C., Schafer, U., Haase, K.D., Schilcher, B., Mose, S., Beer, K.T., Burger, U., Dougherty, C. & Frommhold, H. (2003). Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 362:1255–60.
Henriksson, R., Beckman, L. & Lundgren, L. (2001). Anaemia and non-heamatological malignancies - what is the evidence for the use of erythropoietin (rhEPO). I Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and erythropoietin in haematology and oncology. Stockholm: Medical Products Agency. S. 179–93.
Holmes, F., Walters, R., Theriault, R., Forman, A., Newton, L., Raber, M., Buzdar, A., Frey, D. & Hortobagyi, G. (1991). Phase II trail of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. Journal of the National Cancer Institute, 83:1797–1805.
Howell, A., Cuzick, J., Baum, M., Buzdar, A., Dowsett, M., Forbes, J.F., Hoctin-Boes, G., Houghton, J., Locker, G.Y. & Tobias, J.S. (2005a). Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet, 365:60–2.
Howell, A., Pippen, J., Elledge, R.M., Mauriac, L., Vergote, I., Jones, S.E., Come, S.E., Osborne, C.K. & Robertson, J.F. (2005b). Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer, 104:236–9.
Howell, A., Robertson, J.F., Abram, P., Lichinitser, M.R., Elledge, R., Bajetta, E., Watanabe, T., Morris, C., Webster, A., Dimery, I. & Osborne, C.K. (2004). Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. Journal of Clinical Oncology, 22:1605–13.
Hudis, C., Citron, M., Berry, D., Cirrincione, C., Gradishar, W., Davidson, N., Martino, S., Livingston, R., Ingle, J., Perez, E., Abrams, J., Schilsky, R., Ellis, M., Muss, H., Norton, L. & Winer, E. (2005). Five year follow-up of INT C9741: dose-dense (DD) chemotherapy (CRx) is safe and effective. I 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio: Breast Cancer Research and Treatment, Abstract 41.
Ioannidis, J.P., Hesketh, P.J. & Lau, J. (2000). Contribution of dexamethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence. Journal of Clinical Oncology, 18:3409–22.
Ivshina, A.V., George, J., Senko, O., Mow, B., Putti, T.C., Smeds, J., Lindahl, T., Pawitan, Y., Hall, P., Nordgren, H., Wong, J.E., Liu, E.T., Bergh, J., Kuznetsov, V.A. & Miller, L.D. (2006). Genetic reclassification of histologic grade delineates new clinical subtypes of breast cancer. Cancer Research, 66:10292–301.
Jakesz, R., Hausmaninger, H., Kubista, E., Gnant, M., Menzel, C., Bauernhofer, T., Seifert, M., Haider, K., Mlineritsch, B., Steindorfer, P., Kwasny, W., Fridrik, M., Steger, G., Wette, V. & Samonigg, H. (2002). Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer - Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5. Journal of Clinical Oncology, 20:4621–7.
Jakesz, R., Jonat, W., Gnant, M., Mittlboeck, M., Greil, R., Tausch, C., Hilfrich, J., Kwasny, W., Menzel, C., Samonigg, H., Seifert, M., Gademann, G., Kaufmann, M. Wolfgang, J. (2005). Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet, 366:455–62.
Jassem, J., Pienkowski, T., Pluzanska, A., Jelic, S., Gorbunova, V., Mrsic-Krmpotic, Z., Berzins, J., Nagykalnai, T., Wigler, N., Renard, J., Munier, S. & Weil, C. (2001). Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: final results of a randomized phase III multicenter trial. Journal of Clinical Oncology, 19:1707–15.
Joensuu, H., Kellokumpu-Lehtinen, P.L., Bono, P., Alanko, T., Kataja, V., Asola, R., Utriainen, T., Kokko, R., Hemminki, A., Tarkkanen, M., Turpeenniemi-Hujanen, T., Jyrkkio, S., Flander, M., Helle, L., Ingalsuo, S., Johansson, K., Jaaskelainen, A.S., Pajunen, M., Rauhala, M., Kaleva-Kerola, J., Salminen, T., Leinonen, M., Elomaa, I. & Isola, J. (2006). Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. New England Journal of Medicine, 354:809–20.
Johnson, S., Harper, P., Hortobagyi, G. & Pouillart, P. (1996). Vinorelbine: an overview. Cancer Treatment Reviews, 22:127–142.
Jones, S., Holmes, F., O’Shaughnessy, J., Blum, J., Vukelaj, S., McIntyre, K., Pippen, J., Bordelon, J., Kirby, R., Sandbach, J., Hyman, W., Khandelwal, P., Negron, A., Richards, D., Mennel, R., Boehm, K., Meyer, W., Asmar, L., Muss, H. & Savin, M. (2007). Extended follow-up and analysis by age of the US Oncology Adjuvant trial 9735: docetaxel/cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared to doxorubicin/cyclophosphamide and is well-tolerated in women 65 or older. I 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio: Breast Cancer Research and Treatment. S. 5, abstract 12.
Jones S, Winer E, Vogel C, Laufman L, Hutchins L, O'Rourke M, Lembersky B, Budman D, Bigley J, and Hohneker J. Randomized comparison of vinorelbine and melphalan in anthracycline-refractory advanced breast cancer. Journal of Clinical Oncology 13: 2567-2574, 1995.
Jones, S.E., Savin, M.A., Holmes, F.A., O’Shaughnessy, J.A., Blum, J.L., Vukelja, S., McIntyre, K.J., Pippen, J.E., Bordelon, J.H., Kirby, R., Sandbach, J., Hyman, W.J., Khandelwal, P., Negron, A.G., Richards, D.A., Anthony, S.P., Mennel, R.G., Boehm, K.A., Meyer, W.G. & Asmar, L. (2006). Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 24:5381–7.
Kandioler-Eckersberger, D., Ludwig, C., Rudas, M., Kappel, S., Janschek, E., Wenzel, C., Schlagbauer-Wadl, H., Mittlbock, M., Gnant, M., Steger, G. & Jakesz, R. (2000). TP53 mutation and p53 overexpression for prediction of response to neoadjuvant treatment in breast cancer patients. Clin Cancer Res, 6:50–6.
Kaufmann, M., Bajetta, E., Dirix, L.Y., Fein, L.E., Jones, S.E., Zilembo, N., Dugardyn, J.L., Nasurdi, C., Mennel, R.G., Cervek, J., Fowst, C., Polli, A., di Salle, E., Arkhipov, A., Piscitelli, G., Miller, L.L. & Massimini, G. (2000). Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. The Exemestane Study Group. Journal of Clinical Oncology, 18:1399–1411.
Klijn, JG, Beex LV, Mauriac L, van Zijl JA, Veyret C, Wildiers J, Jassem J, Piccart M, Burghouts J, Becquart D, Seynaeve C, Mignolet F, and Duchateau L. Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. Journal of the National Cancer Institute 92: 903-911., 2000.
Knoop, A.S., Knudsen, H., Balslev, E., Rasmussen, B.B., Overgaard, J., Nielsen, K.V., Schonau, A., Gunnarsdottir, K., Olsen, K.E., Mouridsen, H. & Ejlertsen, B. (2005). Retrospective analysis of topoisomerase IIa amplifications and deletions as predictive markers in primary breast cancer patients randomly assigned to cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil or cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil: Danish Breast Cancer Cooperative Group. Journal of Clinical Oncology, 23:7483–90.
Kristensen, B., Ejlertsen, B., Mouridsen, H.T., Jensen, M.B., Andersen, J., Bjerregaard, B., Cold, S., Edlund, P., Ewertz, M., Kamby, C., Lindman, H., Nordenskjöld, B. & Bergh, J. (2008). Bisphosphonate treatment in primary breast cancer: results from a randomised comparison of oral pamidronate versus no pamidronate in patients with primary breast cancer. Acta Oncologica, 47:740–6.
Leonard, R.C., Lind, M., Twelves, C., Coleman, R., van Belle, S., Wilson, C., Ledermann, J., Kennedy, I., Barrett-Lee, P., Perren, T., Verrill, M., Cameron, D., Foster, E., Yellowlees, A. & Crown, J. (2004). Conventional adjuvant chemotherapy versus single-cycle, autograft-supported, high-dose, late-intensification chemotherapy in high-risk breast cancer patients: a randomized trial. Journal of the National Cancer Institute, 96:1076–83.
Levine, M., Bramwell, V., Pritchard, K., Norris, B., Shepherd, L., Abu-Zahra, H., Findlay, B., Warr, D., Bowman, D., Myles, J., Arnold, A., Vandenberg, T., MacKenzie, R., Robert, J., Ottaway, J., Burnell, M., Williams, C. & Tu, D. (1998). Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Journal of Clinical Oncology, 16:2651–8.
Leyland-Jones, B. (2003). Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol, 4:459–60.
Lind, P. (1999). Short-term pulmonary side effects following radiation therapy in breast cancer. I Department of oncology. Stockholm: Huddinge University Hospital.
Ljungman, P., Bjorkstrand, B., Fornander, T., Hoglund, M., Juliusson, G., Lindman, H., Malmstrom, A., Rotstein, S., Soderberg, M., Wilking, N., Villman, K. & Bergh, J. (1998). High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in patients with responding stage IV breast cancer. Bone Marrow Transplant, 22: 445–8.
Lonning, P.E., Bajetta, E., Murray, R., Tubiana-Hulin, M., Eisenberg, P.D., Mickiewicz, E., Celio, L., Pitt, P., Mita, M., Aaronson, N.K., Fowst, C., Arkhipov, A., di Salle, E., Polli, A. & Massimini, G. (2000). Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. Journal of Clinical Oncology, 18:2234–44.
Lotz, J-P., Curé, H., Janvier, M., Morvan, F., Asselain, B., Guillemot, M., Laadem, A., Maraninchi, D., Gisselbrecht, C., Roché, H. & Group, P. (1999). High-dose chemotherapy (HD-CT) with hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) for metastatic breast cancer (MBC): results of the french protocol PEGASE 04. I Perry, M. (red.). Thirty-Fifth Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology, Atlanta: Am Soc Clin Oncol. S. 43a, abstract 161.
Love, R.R., Duc, N.B., Havighurst, T.C., Mohsin, S.K., Zhang, Q., DeMets, D.L. & Allred, D.C. (2003). Her-2/neu overexpression and response to oophorectomy plus tamoxifen adjuvant therapy in estrogen receptor-positive premenopausal women with operable breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 21:453–7.
Luck, H., Thomssen, C., Untch, M., et al. (2000). Multicentric phase III study in first line treatment of advanced breast cancer (ABC): Epirubicin/paclitaxel (ET) vs epirubicin/cyclophosphamide (EC) - A study of the AGO Breast Cancer Group. I Perry, M. (red.). Thirty-Sixth Annual Meeting. New Orleans: Proc Am Soc Clin Oncol. S. 72a, abstract 280.
Läkemedelsverket. (2007). Behandling av osteoporos – behandlingsrekommendation. S. 19–29.
Malmström, P., Malmberg, M., Jönsson, P-E., Ingvar, C., Lovén, L. & Rudenstam, C-M. (1997). A dose intensity study of epirubicin weekly for disseminated breast cancer. Breast, 6:234.
Mamounas, E.P., Bryant, J., Lembersky, B., Fehrenbacher, L., Sedlacek, S.M., Fisher, B., Wickerham, D.L., Yothers, G., Soran, A. & Wolmark, N. (2005). Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. Journal of Clinical Oncology, 23:3686–96.
Martin, M., Iluch, A., Segui, M., Ruiz, A., Ramos, M., Adrover Cebrián, E., Rodriguez-Lescure, A., Grosse, R., Calvo MartÌnez, L. & Anton, A. (2008). Multicenter, randomized phase III study of adjuvant chemotherapy for high-risk, node-negative breast cancer comparing tac with fac: 5-year efficacy analysis of the GEICAM 9805 trial. In: ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol (Meeting abstracts).
Martin, M., Lluch, A., Segui, M.A., Ruiz, A., Ramos, M., Adrover, E., Rodriguez-Lescure, A., Grosse, R, Calvo, L., Fernandez-Chacon, C., Roset, M., Anton, A., Isla, D., del Prado, P.M., Iglesias, L., Zaluski, J., Arcusa, A., Lopez-Vega, J.M., Munoz, M. & Mel, J.R. (2006). Toxicity and health-related quality of life in breast cancer patients receiving adjuvant docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide (TAC) or 5-fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide (FAC): impact of adding primary prophylactic granulocyte-colony stimulating factor to the TAC regimen. Annals of Oncology, 17:1205–12.
Martin, M., Pienkowski, T., Mackey, J., Pawlicki, M., Guastalla, J.P., Weaver, C., Tomiak, E., Al-Tweigeri, T., Chap, L., Juhos, E., Guevin, R., Howell, A., Fornander, T., Hainsworth, J., Coleman, R., Vinholes, J., Modiano, M., Pinter, T., Tang, S.C., Colwell, B., Prady, C., Provencher, L., Walde, D., Rodriguez-Lescure, A., Hugh, J., Loret, C., Rupin, M., Blitz, S., Jacobs, P., Murawsky, M., Riva, A. & Vogel, C. (2005). Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 352:2302–13.
Marty, M., Cognetti, F., Maraninchi, D., Snyder, R., Mauriac, L., Tubiana-Hulin, M., Chan, S., Grimes, D., Anton, A., Lluch, A., Kennedy, J., O’Byrne, K., Conte, P., Green, M., Ward, C., Mayne, K. & Extra, J.M. (2005). Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. Journal of Clinical Oncology, 23:4265–74.
Mauras, N., O’Brien, K.O., Klein, K.O. & Hayes, V. (2000). Estrogen suppression in males: metabolic effects. J Clin Endocrinol Metab, 85: 2370–7.
Mauriac, L., Durand, M., Avril, A. & Dilhuydy, J-M. (1991). Effects of primary chemotherapy in conservative treatment of breast cancer patients with operable tumors larger than 3 cm. Results of a randomized trial in a single centre. Annals of Oncology, 2:347–54.
Michiels, S., Koscielny, S. & Hill, C. (2005). Prediction of cancer outcome with microarrays: a multiple random validation strategy. Lancet, 365:488–92.
Miller, K., Wang, M., Gralow, J., Dickler, M., Cobleigh, M., Perez, E.A., Shenkier, T., Cella, D. & Davidson, N.E. (2007). Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. New England Journal of Medicine, 357:2666–76.
Miller, K.D., Chap, L.I., Holmes, F.A., Cobleigh, M.A., Marcom, P.K., Fehrenbacher, L., Dickler, M., Overmoyer, B.A., Reimann, J.D., Sing, A.P., Langmuir, V. & Rugo, H.S. (2005a). Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 23:792–9.
Miller, L.D., Smeds, J., George, J., Vega, V.B., Vergara, L., Ploner, A., Pawitan, Y., Hall, P., Klaar, S., Liu, E.T. & Bergh, J. (2005b). From The Cover: An expression signature for p53 status in human breast cancer predicts mutation status, transcriptional effects, and patient survival. Proc Natl Acad Sci USA, 102:13550–5.
Moore, H.C., Green, S.J., Gralow, J.R., Bearman, S.I., Lew, D., Barlow, W.E., Hudis, C., Wolff, A.C., Ingle, J.N., Chew, H.K., Elias, A.D., Livingston, R.B. & Martino, S. (2007). Intensive dose-dense compared with high-dose adjuvant chemotherapy for high-risk operable breast cancer: Southwest Oncology Group/Intergroup study 9623. Journal of Clinical Oncology, 25:1677–82.
Mouridsen, H., Gershanovich, M., Sun, Y., Perez-Carrion, R., Boni, C., Monnier, A., Apffelstaedt, J., Smith, R., Sleeboom, H.P., Jaenicke, F., Pluzanska, A., Dank, M., Becquart, D., Bapsy, P.P., Salminen, E., Snyder, R., Chaudri-Ross, H., Lang, R., Wyld, P. & Bhatnagar, A. (2003). Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. Journal of Clinical Oncology, 21:2101–9.
Mouridsen, H., Gershanovich, M., Sun, Y., Perez-Carrion, R., Boni, C., Monnier, A., Apffelstaedt, J., Smith, R., Sleeboom, H.P., Janicke, F., Pluzanska, A., Dank, M., Becquart, D., Bapsy, P.P., Salminen, E., Snyder, R., Lassus, M., Verbeek, J.A., Staffler, B., Chaudri-Ross, H.A. & Dugan, M. (2001). Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. Journal of Clinical Oncology, 19:2596–2606.
Mouridsen, H., Giobbie-Hurder, A., Goldhirsch, A., Thurlimann, B., Paridaens, R., Smith, I., Mauriac, L., Forbes, J.F., Price, K.N., Regan, M.M., Gelber, R.D. & Coates, A.S. (2009). Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. New England Journal of Medicine, 361:766–76.
Mouridsen, H., Giobbie-Hurder, A., Mauriac, L., Paridaens, R., Colleoni, M., Thuerlimann, B., Forbes, J., Gelber, R., Wardley, A., Smith, I., Price, K., Coates, A., Goldhirsch, A. & BIG I-98 Collaborative and the International Breast Cancer Study Group Bern S. BIG 1-98. (2008). A randomized double-blind phase III study evaluating letrozole and tamoxifen given in sequence as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. In: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX.
Möbus, V., Untch, M., Du Bois, A., Lueck, H-J., Thomssen, C., Kuhn, W., Kurbacher, C., Nitz, U., Kreienberg, R. & Jackisch, C. (2004). Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin(E), paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) (ETC) is superior to conventional dosed chemotherapy in high-risk breast cancer patients (= 4 +LN). First results of an AGO-trial. I ASCO Annual Meeting. New Orleans.
Nabholtz, J-M., Pienkowski, T., Mackey, J., Pawlicki, M., Guastalla, J-P., Vogel, C., Weaver, C., Walley, B., Martin, M., DChap, L., Tomiak, E., Jouhos, E., Guevin, R., Howell, A., Hainsworth, J., Fornander, T., Blitz, S., Gazel, S., Loret, C., Riva, A. & Breast Cancer Intl Research LA (2002). CIRKA Phase III trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive breast cancer (BC) patients: interim analysis of the BCIRG 001 study. I Perry, M. (red.). Thirty-Fifth Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology. Orlando: Am Soc Clin Oncol. S. 36a, abstract 141.
Nabholtz, J.M., Buzdar, A., Pollak, M., Harwin, W., Burton, G., Mangalik, A., Steinberg, M., Webster, A. & von Euler, M. (2000). Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. Journal of Clinical Oncology, 18:3758–67.
Nabholtz, J.M., Falkson, C., Campos, D., Szanto, J., Martin, M., Chan, S., Pienkowski, T., Zaluski, J., Pinter, T., Krzakowski, M., Vorobiof, D., Leonard, R., Kennedy, I., Azli, N., Murawsky, M., Riva, A. & Pouillart, P. (2003). Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. Journal of Clinical Oncology, 21:968–75.
Nabholtz, J.M., Senn, H.J., Bezwoda, W.R., Melnychuk, D., Deschenes, L., Douma, J., Vandenberg, T.A., Rapoport, B., Rosso, R., Trillet-Lenoir, V., Drbal, J., Molino, A., Nortier, J.W., Richel, D.J., Nagykalnai, T., Siedlecki, P., Wilking, N., Genot, J.Y., Hupperets, P.S., Pannuti, F., Skarlos, D., Tomiak, E.M., Murawsky, M., Alakl, M., Aapro, M. et al. (1999). Prospective randomized trial of docetaxel versus mitomycin plus vinblastine in patients with metastatic breast cancer progressing despite previous anthracycline-containing chemotherapy. 304 Study Group. Journal of Clinical Oncology, 17:1413–24.
NIH consensus conference. [Elektronisk]. Tillgänglig: http://odp.od.nih.gov/consensus/cons/114/114_intro.htm [2008-11-06].
Nitz, U.A., Mohrmann, S., Fischer, J., Lindemann, W., Berdel, W.E., Jackisch, C., Werner, C., Ziske, C., Kirchner, H., Metzner, B., Souchon, R., Ruffert, U., Schutt, G., Pollmanns, A., Schmoll, H.J., Middecke, C., Baltzer, J., Schrader, I., Wiebringhaus, H., Ko, Y., Rosel, S., Schwenzer, T., Wernet, P., Hinke, A., Bender, H.G. & Frick, M. (2005). Comparison of rapidly cycled tandem high-dose chemotherapy plus peripheral-blood stem-cell support versus dose-dense conventional chemotherapy for adjuvant treatment of high-risk breast cancer: results of a multicentre phase III trial. Lancet, 366:1935]44.
Nordenskjöld, B., Rosell, J., Rutqvist, L.E., Malmström, P., Bergh, J., Bengtsson, N-O., Hatschek, T. & Carstensen, J. (2004). The Swedish Breast Cancer Group trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen: reduced coronary heart disease death rate in the five years group. I Kerr, D. (red.). 29th ESMO Congress. Vienna: Annals of Oncology. S. iii54, abstract 206O.
O’Shaughnessy, J., Miles, D., Vukelja, S., Moiseyenko, V., Ayoub, J.P., Cervantes, G., Fumoleau, P., Jones, S., Lui, W.Y., Mauriac, L., Twelves, C., Van Hazel, G., Verma, S. & Leonard, R. (2002). Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. Journal of Clinical Oncology, 20:2812]23.
Paik, S., Bryant, J., Park, C., Fisher, B., Tan-Chiu, E., Hyams, D., Fisher, E., Lippman, M., Wickerham, D. & Wolmark, N. (1998). erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. Journal of the National Cancer Institute, 90:1361]70.
Pawitan, Y., Bjohle, J., Amler, L., Borg, A.L., Egyhazi, S., Hall, P., Han, X., Holmberg, L., Huang, F., Klaar, S., Liu, E.T., Miller, L., Nordgren, H., Ploner, A., Sandelin, K., Shaw, P.M., Smeds, J., Skoog, L., Wedren, S. & Bergh, J. (2005). Gene expression profiling spares early breast cancer patients from adjuvant therapy: derived and validated in two population-based cohorts. Breast Cancer Res, 7:R953]64.
Pavlakis, N. & Stockler, M. (2002). Bisphosphonates for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev CD003474.
Perou, C., Sörlie, T., Eisen, M., van de Rijn, M., Jeffrey, S., Rees, C., Pollack, J., Ross, D., Johnsen, H., Akslen, L., Fluge, Ö., Pergamenschikov, A., Williams, C., Zhu, S., Lönning, P., Börresen-Dale, A-L., Brown, P. et al. (2000). Molecular portraits of human breast tumours. Nature, 406:747–52.
Peters, W.P., Rosner, G.L., Vredenburgh, J.J., Shpall, E.J., Crump, M., Richardson, P.G., Schuster, M.W., Marks, L.B., Cirrincione, C., Norton, L., Henderson, I.C., Schilsky, R.L. & Hurd, D.D. (2005). Prospective, randomized comparison of high-dose chemotherapy with stem-cell support versus intermediate-dose chemotherapy after surgery and adjuvant chemotherapy in women with high-risk primary breast cancer: a report of CALGB 9082, SWOG 9114, and NCIC MA-13. Journal of Clinical Oncology, 23:2191–2200.
Peto, R. (2007). The worldwide overview: new results for systemic adjuvant therapies. I 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio: Breast Cancer Research and Treatment. Plenary lecture 1.
Piccart-Gebhart, M.J., Procter, M., Leyland-Jones, B., Goldhirsch, A., Untch, M., Smith, I., Gianni, L., Baselga, J., Bell, R., Jackisch, C., Cameron, D., Dowsett, M., Barrios, C.H., Steger, G., Huang, C.S., Andersson, M., Inbar, M., Lichinitser, M., Lang, I., Nitz, U., Iwata, H., Thomssen, C., Lohrisch, C., Suter, T.M., Ruschoff, J., Suto, T., Greatorex, V., Ward, C., Straehle, C., McFadden, E., Dolci, M.S. & Gelber, R.D. (2005). Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 353:1659–72.
Piccart, M.J., Di Leo, A., Beauduin, M., Vindevoghel, A., Michel, J., Focan, C., Tagnon, A., Ries, F., Gobert, P., Finet, C., Closon-Dejardin, M.T., Dufrane, J.P., Kerger, J., Liebens, F., Beauvois, S., Bartholomeus, S., Dolci, S., Lobelle, J.P., Paesmans, M. & Nogaret, J.M. (2001). Phase III trial comparing two dose levels of epirubicin combined with cyclophosphamide with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 19:3103–10.
Pierce, L.J., Hutchins, L.F., Green, S.R., Lew, D.L., Gralow, J.R., Livingston, R.B., Osborne, C.K. & Albain, K.S. (2005). Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 23:24–9.
Powles, T., Hickish, T., Markris, A., Ashley, S., O’Brien, M., Tidy, V., Casey, S., Nash, A., Sacks, N., Cosgrove, D., MacVicar, D., Fernando, I. & Ford, H. (1995). Randomized trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 13:547–52.
Powles, T., Paterson, S., Kanis, J.A., McCloskey, E., Ashley, S., Tidy, A., Rosenqvist, K., Smith, I., Ottestad, L., Legault, S., Pajunen, M., Nevantaus, A., Mannisto, E., Suovuori, A., Atula, S., Nevalainen, J. & Pylkkanen, L. (2002). Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 20:3219–24.
Rahman, Z., Frye, D., Buzdar, A., Smith, T., Asmar, L., Champlin, R. & Hortobagyi, G. (1997). Impact of selection process on response rate and long-term survival of potential high-dose chemotherapy candidates treated with standard-dose doxorubicin-containing chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 15:3171–7.
Ravdin, P., Burris, H., Cook, G., Eisenberg, P., Kane, M., Bierman, W., Mortimer, J., Genevois, E. & Bellet, R. (1995). Phase II trial of docetaxel in advanced anthracycline-resistant or anthracenedione-resistant breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 13:2879–85.
Recht, A., Come, S., Henderson, C., Gelman, R., Silver, B., Hayes, D., Shulman, L. & Harris, J. (1996). The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. New England Journal of Medicine, 334:1356–61.
Roche, H., Fumoleau, P., Spielmann, M., Canon, J.L., Delozier, T., Serin, D., Symann, M., Kerbrat, P., Soulie, P., Eichler, F., Viens, P., Monnier, A., Vindevoghel, A., Campone, M., Goudier, M.J., Bonneterre, J., Ferrero, J.M., Martin, A.L., Geneve, J. & Asselain, B. (2006). Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 Trial. Journal of Clinical Oncology, 24:5664–71.
Roche, H., Viens, P., Biron, P., Lotz, J.P. & Asselain, B. (2003). High-dose chemotherapy for breast cancer: the French PEGASE experience. Cancer Control, 10:42–7.
Rodenhuis, S., Bontenbal, M., Beex, L.V., Wagstaff, J., Richel, D.J., Nooij, M.A., Voest, E.E., Hupperets, P., van Tinteren, H., Peterse, H.L., TenVergert, E.M. & de Vries, E.G. (2003). High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for high-risk breast cancer. New England Journal of Medicine, 349:7–16.
Romond, E.H., Perez, E.A., Bryant, J., Suman, V.J., Geyer, C.E. Jr., Davidson, N.E., Tan-Chiu, E., Martino, S., Paik, S., Kaufman, P.A., Swain, S.M., Pisansky, T.M., Fehrenbacher, L., Kutteh, L.A., Vogel, V.G., Visscher, D.W., Yothers, G., Jenkins, R.B., Brown, A.M., Dakhil, S.R., Mamounas, E.P., Lingle, W.L., Klein, P.M., Ingle, J.N. & Wolmark, N. (2005). Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 353:1673–84.
Scholl, S., Fourguet, A., Asselain, B., Pierga, J., Vilcoq, J., Durand, J., Dorval, T., Palangié, T., Jouve, M., Beuzeboc, P., Garcio-Giralt, E., Salmon, R., de la Rochefordière, A., Campana, F. & Pouillart, P. (1994). Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumours considered too large for breast conserving surgery: Preliminary results of a randomised trial: S6. European Journal of Cancer, 30A:645–52.
Schrama, J.G., Faneyte, I.F., Schornagel, J.H., Baars, J.W., Peterse, J.L., van de Vijver, M.J., Dalesio, O., van Tinteren, H., Rutgers, E.J., Richelt, D.J. & Rodenhuis, S. (2002). Randomized trial of high-dose chemotherapy and hematopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive lymph node involvement: final analysis with 7 years of follow-up. Annals of Oncology, 13:68–98.
Sjöstrom, J., Blomqvist, C., Mouridsen, H., Pluzanska, A., Ottosson-Lönn, S., Bengtsson, N.O., Ostenstad, B., Mjaaland, I., Palm-Sjövall, M., Wist, E., Valvere, V., Anderson, H. & Bergh, J. (1999). Docetaxel compared with sequential methotrexate and 5-fluorouracil in patients with advanced breast cancer after anthracycline failure: a randomised phase III study with crossover on progression by the Scandinavian Breast Group. European Journal of Cancer, 35:1194–1201.
Slamon, D., Eiermann, W., Robert, N., Pienkowski, T., Martin, M., Pawlicki, M., Chan, A., Smylie, M., Liu, M., Falkson, C., Pinter, T., Fornander, T., Shiftan, T., Valero, V., von Minckwitz, G., Mackey, J., Tabah-Fisch, I., Buyse, M., Lindsay, M., Riva, A., Bee, V., Pegram, M., Press, M. & Crown, J. on behalf of the IBCIRG 006 Investigators (2005). Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC®T) with doxorubicin and cyclophosphamide follwed by docetaxel and trastuzumab (AC®TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. I 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio: Breast Cancer Research and Treatment. S5.
Slamon, D.J., Leyland-Jones, B., Shak, S., Fuchs, H., Paton, V., Bajamonde, A., Fleming, T., Eiermann, W., Wolter, J., Pegram, M., Baselga, J. & Norton, L. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England Journal of Medicine, 344:783–92.
Smalley, R., Carpenter, J., Bertolucci, A. & Krauss, S. (1977).A comparison of cyclophosphamide, adriamycin, 5-fluorouracil (CAF) and cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil, vincristine, prednisone (CMFVP) in patients with metastatic breast cancer: a Southeastern Cancer Study Group project. Cancer, 40:625–32.
Smalley, R., Lefante, J., Bartolucci, A., Carpenter, J., Vogel, C. & Krauss S. (1983). A comparison of cyclophosphamide, adriamycin, and 5-fluorouracil (CAF) and cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil, vincristine, and prednisone (CMFVP) in patients with advanced breast cancer. Breast Cancer Research and Treatmen, 3:209–20.
Smith, I., Procter, M., Gelber, R.D., Guillaume, S., Feyereislova, A., Dowsett, M., Goldhirsch, A., Untch, M., Mariani, G., Baselga, J., Kaufmann, M., Cameron, D., Bell, R., Bergh, J., Coleman, R., Wardley, A., Harbeck, N., Lopez, R.I., Mallmann, P., Gelmon, K., Wilcken, N., Wist, E., Sanchez Rovira, P. & Piccart-Gebhart, M.J. (2007). 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet, 369:29–36.
Smith, I.E., Dowsett, M., Ebbs, S.R., Dixon, J.M., Skene, A., Blohmer, J.U., Ashley, S.E., Francis, S., Boeddinghaus, I. & Walsh, G. (2005). Neoadjuvant Treatment of Postmenopausal Breast Cancer With Anastrozole, Tamoxifen, or Both in Combination: The Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined With Tamoxifen (IMPACT) Multicenter Double-Blind Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology, 23:5108–16.
Sorlie, T., Perou, C.M., Tibshirani, R., Aas, T., Geisler, S., Johnsen, H., Hastie, T., Eisen, M.B., van de Rijn, M., Jeffrey, S.S., Thorsen, T., Quist, H., Matese, J.C., Brown, P.O., Botstein, D., Eystein Lonning, P. & Borresen-Dale, A.L. (2001). Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA, 98:10869–74..
Sotiriou, C., Wirapati, P., Loi, S., Harris, A., Fox, S., Smeds, J., Nordgren, H., Farmer, P., Praz, V., Haibe-Kains, B., Desmedt, C., Larsimont, D., Cardoso, F., Peterse, H., Nuyten, D., Buyse, M., Van de Vijver, M.J., Bergh, J., Piccart, M. & Delorenzi, M. (2006). Gene expression profiling in breast cancer: understanding the molecular basis of histologic grade to improve prognosis. Journal of the National Cancer Institute, 98:262–72.
Sparano, J.A., Wang, M., Martino, S., Jones, V., Perez, E.A., Saphner, T., Wolff, A.C., Sledge, G.W. Jr., Wood, W.C. & Davidson, N.E. (2008). Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. New England Journal of Medicine, 358:1663–71.
Stadtmauer, E.A., O’Neill, A., Goldstein, L.J., Crilley, P.A., Mangan, K.F., Ingle, J.N., Brodsky, I., Martino, S., Lazarus, H.M., Erban, J.K., Sickles, C. & Glick, J.H. (2000). Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. Philadelphia Bone Marrow Transplant Group [see comments]. New England Journal of Medicine, 342:1069–76.
Suter, T.M., Procter, M., van Veldhuisen, D.J., Muscholl, M., Bergh, J., Carlomagno, C., Perren, T., Passalacqua, R., Bighin, C., Klijn, J.G., Ageev, F.T., Hitre, E., Groetz, J., Iwata, H., Knap, M., Gnant, M., Muehlbauer, S., Spence, A., Gelber, R.D. & Piccart-Gebhart, M.J. (2007). Trastuzumab-associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. Journal of Clinical Oncology, 25:3859–65.
Tallman, M.S., Gray, R., Robert, N.J., LeMaistre, C.F., Osborne, C.K., Vaughan, W.P., Gradishar, W.J., Pisansky, T.M., Fetting, J., Paietta, E. & Lazarus, H.M. (2003). Conventional adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer. New England Journal of Medicine, 349:17–26.
Tan-Chiu, E., Yothers, G., Romond, E., Geyer, C.E. Jr., Ewer, M., Keefe, D., Shannon, R.P., Swain, S.M., Brown, A., Fehrenbacher, L., Vogel, V.G., Seay, T.E., Rastogi, P., Mamounas, E.P., Wolmark, N. & Bryant, J. (2005). Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. Journal of Clinical Oncology, 23:7811–9.
Tanner, M., Isola, J., Wiklund, T., Erikstein, B., Kellokumpu-Lehtinen, P., Malmstrom, P., Wilking, N., Nilsson, J. & Bergh, J. (2006). Topoisomerase IIalpha gene amplification predicts favorable treatment response to tailored and dose-escalated anthracycline-based adjuvant chemotherapy in HER-2/neu-amplified breast cancer: Scandinavian Breast Group Trial 9401. Journal of Clinical Oncology, 24:2428–36.
Tannock, I., Boyd, N., DeBoer, G., Erlichman, C., Fine, S., Larocque, G., Mayers, C., Perrault, D. & Sutherland, H. (1988). A randomized trial of two dose levels of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy for patients with metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 6:1377–87.
Thor, A., Berry, D., Budman, D., Muss, H., Kute, T., Henderson, I., Barcos, M., Cirrincione, C., Edgerton, S., Allred, C., Norton, L. & Liu, E. (1998). erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. Journal of the National Cancer Institute, 90:1346–60.
Thurlimann, B., Keshaviah, A., Coates, A.S., Mouridsen, H., Mauriac, L., Forbes, J.F., Paridaens, R., Castiglione-Gertsch, M., Gelber, R.D., Rabaglio, M., Smith, I., Wardly, A., Price, K.N. & Goldhirsch, A. (2005). A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. New England Journal of Medicine, 353:2747–57.
Thürlimann, B. (2005). BIG 1-98: A prospective randomized double-blind double-dummy phase III study to evaluate letrozole as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. I Senn, H.J. (red.). Primary Therapy of Early Breast cancer. St Gallen, Switzerland: The Breast. S3, abstract S4.
Todd, M., Shag, M., & Cadman E. (1983). Survival of women with metastatic breast cancer at Yale from 1920 to 1980. Journal of Clinical Oncology, 1:406–8.
Tormey, D., Weinberg, V., Leone, L., Glidewell, O., Perloff, M., Kennedy, B., Cortes, E., Silver, R., Weiss, R., Aisner, J. & Holland, J. (1984). A comparison of intermittent vs. continuous and of adriamycin vs. methotrexate 5-drug chemotherapy for advanced breast cancer. A Cancer and Leukemia Group B study. American Journal of Clinical, Oncology, 7:231–9.
Tubiana-Hulin, M., Bonneterre, J., Bougnoux, P., Bonneterre, M., Delozier, T., Mayer, F., Culine, S., Dohollou, N., Bendahmane, B. & Dieras, V. (2003). Better survival with epirubicin-docetaxel (ET) combination as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer (MBC): Final results of a phase II randomized study. I Perry, M. (red.). Thirty-Ninth Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. Chicago: Am Soc Clin Onc. S. 46, abstract 182.
Valero, V., Holmes, F., Walters, R., Theriault, R., Esparza, L., Fraschini, G., Fonseca, G., Bellet, R., Buzdar, A. & Hortobagyi, G. (1995). Phase II trial of docetaxel: a new, highly effective antineoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 13:2886–94.
Wallgren, A., Bernier, J., Gelber, R., Goldhirsch, A., Roncadin, M., Joseph, D. & Catiglione-Gertsch, M. (1996). Timing of radiotherapy a nd chemotherapy following breast-conserving surgery for patients with node-positive breast cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 35:649–59.
van de Vijver, M.J., He, Y.D., van’t Veer, L.J., Dai, H., Hart, A.A., Voskuil, D.W., Schreiber, G.J., Peterse, J.L., Roberts, C., Marton, M.J., Parrish, M., Atsma, D., Witteveen, A., Glas, A., Delahaye, L., van der Velde, T., Bartelink, H., Rodenhuis, S., Rutgers, E.T., Friend, S.H. & Bernards, R. (2002). A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. New England Journal of Medicine, 347:1999–2009.
Wang, Y., Klijn, J.G., Zhang, Y., Sieuwerts, A.M., Look, M.P., Yang, F., Talantov, D., Timmermans, M., Meijer-van Gelder, M.E., Yu, J., Jatkoe, T., Berns, E.M., Atkins, D. & Foekens, J.A. (2005). Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer. Lancet, 365: 671–9.
Venturini, M., Del Mastro, L., Aitini, E., Baldini, E., Caroti, C., Contu, A., Testore, F., Brema, F., Pronzato, P., Cavazzini, G., Sertoli, M.R., Canavese, G., Rosso, R. & Bruzzi, P. (2005). Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: results from a randomized trial. Journal of the National Cancer Institute, 97:1724–33.
Wilking, N., Lidbrink, E., Wiklund, T., Erikstein, B., Lindman, H., Malmstrom, P., Kellokumpu-Lehtinen, P., Bengtsson, N.O., Soderlund, G., Anker, G., Wist, E., Ottosson, S., Salminen, E., Ljungman, P., Holte, H., Nilsson, J., Blomqvist, C. & Bergh, J. (2007). Long-term follow-up of the SBG 9401 study comparing tailored FEC-based therapy versus marrow-supported high-dose therapy. Annals of Oncology, 18:694–700.
Winter, M., Thorpe, H., Burkinshaw, R., Beevers, S. & Coleman, R. (2008). The addition of zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy may influence pathological response exploratory evidence for direct anti-tumor activity in breast cancer. In: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX.
Zander, A.R., Kroger, N., Schmoor, C., Kruger, W., Mobus, V., Frickhofen, N., Metzner, B., Schultze, W., Berdel, W.E., Koenigsmann, M., Thiel, E., Wandt, H., Possinger, K., Trumper, L.,